(11)	027860 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201591541
(22)	2014.04.08
(51)	C07D 413/14 (2006.01) A61K 31/5355 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01)
(31)	13163430.5
(32)	2013.04.11
(33)	EP
(43)	2016.02.29
(86)	PCT/EP2014/056985
(87)	WO 2014/166906 2014.10.16
(71)	(73) Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH); СИЕНА БИОТЕК С.П.А. (IT)
(72)	Хильперт Ханс (CH), Хумм Роланд, Музер Торстен (DE), Шнидер Кристиан, Вермут Роджер (CH), Волтеринг Томас (DE)
(74)	Хмара М.В., Рыбаков В.М., Липатова И.И., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
(54)	ИНГИБИТОРЫ β-СЕКРЕТАЗЫ 1 (BACE1)

(57) 1. Соединение формулы I

где R¹ представляет собой гетероарил, содержащий 1-2 заместителя, индивидуально выбранные из цианогруппы, галогена, галоген-C_1-6-алкоксигруппы, галоген-C_1-6-алкила, C_1-6-алкоксигруппы и C_1-6-алкила;

R² выбран из группы, состоящей из

i) водорода,

ii) C_1-6-алкила и

iii) галогена;

R³ выбран из группы, состоящей из

i) C_1-6-алкила и

ii) галоген-C_1-6-алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

i) галогена и

ii) водорода;

R⁵ представляет собой галоген-C_1-6-алкил;

где гетероарил обозначает ароматическую гетероциклическую группу, представляющую собой одно 4-8-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S;

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы I, имеющее формулу Ia-1,

где R¹ представляет собой гетероарил, содержащий 1-2 заместителя, индивидуально выбранных из цианогруппы, галогена, галоген-C_1-6-алкоксигруппы, галоген-C_1-6-алкила, C_1-6-алкоксигруппы и C_1-6-алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из

i) C_1-6-алкила и

ii) галоген-C_1-6-алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

i) галогена и

ii) водорода,

или его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по любому из пп.1, 2, в котором R¹ представляет собой гетероарил, содержащий 1-2 заместителя, индивидуально выбранные из галогена и цианогруппы.

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R¹ представляет собой замещенный пиридинил, замещенный 1Н-пиразолил или замещенный пиразинил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R¹ представляет собой 3,5-дихлорпиридинил, 3-хлор-5-цианопиридинил, 3-хлор-5-трифторметилпиридинил, 4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразолил, 5-(дифторметил)пиразинил, 5-(фторметокси)пиридинил, 5-циано-3-метилпиридинил, 5-цианопиридинил, 5-метоксипиразинил или 5-метоксипиридинил.

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R¹ представляет собой 5-цианопиридин-2-ил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R² представляет собой галоген, в частности R² представляет собой F.

8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R³ представляет собой C_1-6-алкил, в частности R³ представляет собой метил.

9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R⁴ представляет собой галоген, в частности R⁴ представляет собой фтор.

10. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R⁴ представляет собой водород.

11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R⁵ представляет собой фтор-C_1-6-алкил, в частности R⁵ представляет собой трифторметил.

12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

N-(6-((4R,5R,6R)-2-амино-5-фтор-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпири­дин-2-ил)-5-цианопиколинамид,

N-(6-((4R,5R,6S)-2-амино-5-фтор-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпири­дин-2-ил)-5-цианопиколинамид,

N-(6-((4S,6S)-2-амино-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-5-цианопиколинамид,

N-(6-((4S,6S)-2-амино-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-3-хлор-5-цианопиколинамид,

N-(6-((4S,6S)-2-амино-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинамид 2,2,2-трифторацетат,

N-(6-((4S,6S)-2-амино-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамид 2,2,2-трифторацетат,

N-(6-((4S,6S)-2-амино-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-5-циано-3-метилпиколинамид 2,2,2-трифторацетат,

N-(6-((4S,6S)-2-амино-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-5-метоксипиколинамид 2,2,2-трифторацетат,

N-(6-((4S,6S)-2-амино-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-4-хлор-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид 2,2,2-трифторацетат,

N-(6-((4S,6S)-2-амино-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамид 2,2,2-трифторацетат,

N-(6-((4S,6S)-2-амино-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-3,5-дихлорпиколинамид 2,2,2-трифторацетат,

N-(6-((4S,6S)-2-амино-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-5-(фторметокси)пиколинамид 2,2,2-трифторацетат и

N-(6-((4S,6S)-2-амино-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)-5-цианопиколинамид,

или его фармацевтически приемлемые соли.

13. Соединение по любому из пп.1-12, которое представляет собой N-(6-((4S,6S)-2-амино-4-метил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-5-цианопиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-12 в качестве ингибитора активности β-секретазы (ВАСЕ1).

15. Применение соединения формулы I по пп.1-12 в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, которые характеризуются повышенным уровнем β-амилоида, и/или β-амилоидных олигомеров, и/или β-амилоидных бляшек и прочих отложений, или болезни Альцгеймера.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ1, включающая соединение формулы I по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

17. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера.