(11)	027853 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201491433
(22)	2013.01.25
(51)	C07K 7/56 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) A61K 38/12 (2006.01)
(31)	61/591,557; 61/717,760; 61/731,697
(32)	2012.01.27; 2012.10.24; 2012.11.30
(33)	US
(43)	2014.12.30
(86)	PCT/IB2013/050666
(87)	WO 2013/111110 2013.08.01
(71)	(73) НОВАРТИС АГ (CH)
(72)	Голосов Андрей (US), Гроше Филипп (CH), Ху Ци-Ин, Имасе Хидетомо, Паркер Дэвид Томас, Ясосима Кайо, Зекри Фредерик, Чжао Хунцзюань (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	СИНТЕТИЧЕСКИЕ МИМЕТИКИ АПЕЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

(57) 1. Полипептид следующей формулы I':

где X1 является N-концом полипептида и либо отсутствует, либо выбран из рЕ, R, Isn, Q, А, K и 5-аминовалериановой кислоты;

Х2 представляет собой R, A, r, N-Me-R, K, Н, hF, hK, F, E или Orn;

Х3 представляет собой Р, А, а, р, 4-PhP, K, D, пипеколиновую кислоту или цистеин, где боковая цепь цистеина образует дисульфидную связь с боковой цепью цистеина в положении Х7;

Х4 представляет собой R, A, r, N-Me-R, F, Е или цистеин, где боковая цепь цистеина образует дисульфидную связь с боковой цепью цистеина в положении Х7;

Х5 представляет собой L, Cha, A, D-L, N-Me-L, K, D, 4-PhF или F;

Х6 и Х12 независимо представляют собой природную или не встречающуюся в природе аминокислоту, выбранную из С, с, hC или D-hC, где боковые цепи Х6 и Х12 соединены вместе ковалентной связью, образуя либо моносульфидную (-S-), дисульфидную (-S-S-), либо соединение формулы -S-CH₂-C(=Z)-CH₂-S-, где Z представляет собой О, N-O-CH₂C(О)-L¹-R¹ или N-NH-CH₂C(О)-L¹-R¹-, где R¹ представляет собой производное жирной кислоты и L¹ представляет собой линкер, содержащий одну или несколько аминокислот и/или одно или несколько соединений -NH-С_2-6алкилен-NH-;

или, альтернативно, Х6 представляет собой K, Х13 отсутствует и Х12 представляет собой F или f, где С-конец Х12 образует амидную связь с аминобоковой цепью Х6;

Х7 представляет собой Н, h, A, N-Me-A, a, Aib, K, Nal, F, Р, Dap, N, Е или цистеин, где боковая цепь цистеина образует дисульфидную связь с боковой цепью цистеина в положении Х3 или с боковой цепью цистеина в положении Х4;

Х8 представляет собой K, k, F, f, A, hF, N-Me-R, E или 4-амино-Isn;

Х9 представляет собой G, N-Me-G, A, D, L, R или Aib;

Х10 представляет собой Р, А, р, 4-PhP или пипеколиновую кислоту;

X11 представляет собой М, D-Nle, Nle, N-Me-Nle, M(O), A, F, Y, L, K, 3-РуА или Cha;

Х13 является С-концом и отсутствует или выбран из F, f, N-Me-F, Nal, D-Nal, 3-Br-F, (S)-β-3-F, I, A, a, K, Dap, H и E;

где Nle представляет собой L-норлейцин;

D-hC представляет собой D-гомоцистеин;

hC представляет собой L-гомоцистеин;

hF представляет собой L-гомофенилаланин;

hK представляет собой L-лизин;

Nal представляет собой L-нафаталин;

Orn представляет собой орнитин;

Aib представляет собой α-аминоизомасляную кислоту;

Dab представляет собой (S)-диаминомасляную кислоту;

Dap представляет собой (S)-2,3-диаминопропионовую кислоту;

М(O) представляет собой метионинсульфон;

Cha представляет собой (S)-β-циклогексилаланин;

4-амино-Isn представляет собой 4-аминопиперидин-4-карбоновую кислоту;

Isn представляет собой изонипекотиниол;

рЕ представляет собой L-пироглутаминовую кислоту;

3-РуА представляет собой 3-(3-пиридил)-L-аланин;

4-PhF представляет собой 4-фенил-L-фенилаланин;

где N-конец и С-конец необязательно образуют кольцо вместе с 1, 2, 3 или 4 аминокислотами глицина и

где аминогруппа в боковой цепи K, Orn, Dab, Dap, hK или 4-амино-Isn необязательно связана с липофильной группой посредством амидной связи;

или амид, сложный эфир или соль полипептида.

2. Полипептид по п.1, имеющий следующую формулу:

где X1 отсутствует, представляет собой рЕ, R, Q или Isn;

Х5 представляет собой L или Cha;

Х7 представляет собой Н, Aib, F, K (лауроил) или K (пальмитоил);

Х8 представляет собой K, F или 4-амино-Isn;

Х9 представляет собой G или Aib;

X11 представляет собой Nle или Cha;

Х13 отсутствует или представляет собой F, f, K (лауироил), K (пальмитоил);

Х6 и Х12 независимо представляют собой природную или не встречающуюся в природе аминокислоту, выбранную из С, с, hc или D-hc, где боковые цепи Х6 и Х12 соединены ковалентной связью, образуя дисульфидную связь; и

где N-конец и С-конец необязательно образуют кольцо вместе с 1, 2, 3 или 4 аминокислотами глицина;

или амид, сложный эфир или соль полипептида.

3. Полипептид по п.1 или 2, где Х6 и Х12 независимо представляют собой С, где боковые цепи Х6 и Х12 образуют вместе дисульфидную связь; или амид, сложный эфир или соль полипептида.

4. Полипептид по п.1 или 2 формулы III

или амид, сложный эфир или соль полипептида.

5. Полипептид по любому из пп.1-4 формулы IV

или амид, сложный эфир или соль полипептида.

6. Полипептид по любому из пп.1-5 формулы V

или амид, сложный эфир или соль полипептида.

7. Полипептид по любому из пп.1-6, где X1 представляет собой рЕ; или амид, сложный эфир или соль полипептида.

8. Полипептид по любому из пп.1-7, где X1 отсутствует; или амид, сложный эфир или соль полипептида.

9. Полипептид по п.8, где N-конец является амидом; или соль полипептида.

10. Полипептид по любому из пп.1-6, где Х13 представляет собой F; или амид, сложный эфир или соль полипептида.

11. Полипептид по любому из пп.1-6, где Х13 отсутствует; или амид, сложный эфир или соль полипептида.

12. Полипептид по п.11, где С-конец является амидом; или соль полипептида.

13. Полипептид по п.12, где С-конец является амидом формулы -C(O)-R2, R2 представляет собой -NH₂, -NH-Me, -NH-NHBn или -NH-(CH₂)₂-Ph; или соль полипептида.

14. Полипептид по п.1, где Х5 представляет собой L; или амид, сложный эфир или соль полипептида.

15. Полипептид по любому из пп.1-6 и 7-14, где Х7 представляет собой Н; или амид, сложный эфир или соль полипептида.

16. Полипептид по любому из пп.1-15, где X11 представляет собой Nle; или амид, сложный эфир или соль полипептида.

17. Полипептид по п.1, выбранный из:

где две аминокислоты, меченные "*", представляют аминокислоты, образующие дисульфидную или амидную связь посредством их боковой цепи или конца, соответственно, и где две аминокислоты, меченные "**", представляют аминокислоты, образующие дисульфид посредством своей боковой цепи или амидную связь посредством своих концов; и где 2 аминокислоты, меченные "***", представляют аминокислоты, образующие моносульфидную связь или -S-СН₂-С(О)-СН₂-S- соединение посредством своей боковой цепи; или амид, сложный эфир или соль полипептида.

18. Полипептид по п.17, выбранный из:

где боковые цепи 2 цистеинов аминокислот С* совместно образуют дисульфидную связь; или амид, сложный эфир или соль полипептида.

19. Способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, восприимчивого к агонизму рецептора APJ, у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества полипептида по любому из пп.1-18 или его амида, сложного эфира или соли.

20. Способ по п.19, где заболевание или расстройство выбрано из острой декомпенсированной сердечной недостаточности (ОДСН), хронической сердечной недостаточности, легочной гипертензии, фибрилляции предсердий, синдрома Бругады, желудочковой тахикардии, атеросклероза, гипертензии, рестеноза, ишемических сердечно-сосудистых заболеваний, кардиомиопатии, сердечного фиброза, аритмии, задержки жидкости в организме, диабета (включая гестационный диабет), ожирения, болезни периферических артерий, цереброваскулярных нарушений, транзиторных ишемических атак, травматических повреждений головного мозга, бокового амиотрофического склероза, ожоговых травм (включая солнечный ожог) и преэклампсии.

21. Применение полипептида по любому из пп.1-18 или его амида, сложного эфира или соли для лечения или профилактики заболевания или расстройства, восприимчивого к агонизму рецептора APJ.

22. Применение полипептида по любому из пп.1-18 или его амида, сложного эфира или соли для лечения декомпенсированной сердечной недостаточности (ОДСН), хронической сердечной недостаточности, легочной гипертензии, фибрилляции предсердий, синдрома Бругады, желудочковой тахикардии, атеросклероза, гипертензии, рестеноза, ишемических сердечно-сосудистых заболеваний, кардиомиопатии, сердечного фиброза, аритмии, задержки жидкости в организме, диабета (включая гестационный диабет), ожирения, болезни периферических артерий, цереброваскулярных нарушений, транзиторных ишемических атак, травматических повреждений головного мозга, бокового амиотрофического склероза, ожоговых травм (включая солнечный ожог) и преэклампсии.

23. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество полипептида по любому из пп.1-18 или его амида, сложного эфира или соли и один или несколько терапевтически активных соагентов.

24. Комбинация по п.23, где соагент выбран из инотропов, блокаторов бета-адренергических рецепторов, ингибиторов HMG-Co-A редуктазы, антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов кальциевых каналов (БКК), антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, диуретиков, аналогов АроА-I, антидиабетических средств, средств снижения веса, блокаторов альдостероновых рецепторов, блокаторов эндотелиновых рецепторов, ингибиторов альдостерон-синтазы, ингибитора транспортного белка холестериновых эфиров, антикоагулянтов, релаксина, ингибитора BNP (несиритида) и/или нейтральной эндопептидазы.

25. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество полипептида по любому из пп.1-18 или его амида, сложного эфира или соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.