(11)	027379 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201391609
(22)	2012.04.27
(51)	A61K 39/38 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) A61K 9/16 (2006.01) A61K 9/14 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61K 47/30 (2006.01)
(31)	61/480,946; 61/513,514; 61/531,147; 61/531,153; 61/531,164; 61/531,168; 61/531,175; 61/531,180; 61/531,194; 61/531,204; 61/531,209; 61/531,215
(32)	2011.04.29; 2011.07.29; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06
(33)	US
(43)	2014.09.30
(86)	PCT/US2012/035431
(87)	WO 2012/149301 2012.11.01
(71)	(73) СЕЛЕКТА БАЙОСАЙЕНСИЗ, ИНК. (US)
(72)	Мальдонадо Роберто А. (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ТОЛЕРОГЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ НАНОНОСИТЕЛИ ДЛЯ ИНДУКЦИИ РЕГУЛЯТОРНЫХ B-КЛЕТОК

(57) 1. Композиция, содержащая:

(i) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами;

(ii) В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена,

для применения в способе, включающем:

(a) введение композиции в количестве, эффективном для обеспечения образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у пациента; и/или

(b) обеспечение образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у пациента; и/или

(c) введение пациенту композиции согласно протоколу, который, как было показано ранее, обеспечивает образование антиген-специфических регуляторных В-клеток у одного или нескольких исследуемых пациентов.

2. Композиция по п.1, в которой (а) способ дополнительно включает предоставление или выявление пациента; и/или (b) антиген представляет собой терапевтический белок, аутоантиген или аллерген или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью "трансплант против хозяина"; и/или (с) способ дополнительно включает оценку образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у пациента перед и/или после введения композиции; и/или (d) пациент имеет или существует риск развития у него воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни "трансплант против хозяина"; и/или (е) пациенту проделали или будут делать трансплантацию; и/или (f) пациент имеет или существует риск развития у него нежелательного иммунного ответа против терапевтического белка, который вводят или будут вводить пациенту; и/или (g) одну или несколько поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена, вводят пациенту; и/или (h) введение осуществляют путем внутривенного, интраперитонеального, трансмукозального, перорального, подкожного, пульмонарного, интраназального, интрадермального или внутримышечного введения, например путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения; и/или (i) иммунодепрессанты содержат статин, ингибитор mTOR, например, ингибитор mTOR является рапамицином, TGF-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, NF-kb ингибитор, агонист рецептора аденозина, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы-4, ингибитор HDAC или ингибитор протеасомы; и/или (j) нагрузка иммунодепрессантами и/или эпитопами в среднем во всем первом множестве синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.), например от 0,1 до 10% (вес./вес.), где нагрузка иммунодепрессантами и/или эпитопами в среднем во всем первом множестве синтетических наноносителей необязательно составляет по меньшей мере 2%, но не более 25% (вес./вес.).

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептидные или белковые частицы.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что (а) синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, например, синтетические наноносители первого множества включают липосомы; (b) синтетические наноносители первого множества включают металлические наночастицы, например, металлические наночастицы включают наночастицы золота; (с) синтетические наноносители первого множества включают полимерные наночастицы, например, такие, где (i) полимерная наночастица содержит полимер, который представляет собой не содержащий концевую метоксигруппу блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена; и/или (ii) полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин, например, сложный полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон, и/или полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, например, где указанный простой полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.

5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что (а) среднее распределение по размеру частиц, полученное с применением динамического рассеяния света, синтетических наноносителей первого множества, представляет собой диаметр, составляющий (i) более 100 нм; (ii) более 150 нм; (iii) более 200 нм; (iv) более 250 нм или (v) более 300 нм; и/или (b) соотношение размеров синтетических наноносителей первого множества составляет более 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.

6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что способ дополнительно включает сбор образованных антиген-специфических регуляторных В-клеток и необязательно дополнительно включает (а) получение лекарственной формы, содержащей собранные антиген-специфические регуляторные В-клетки; и/или (b) обеспечение доступности собранных антиген-специфических регуляторных В-клеток или лекарственной формы для введения пациенту.

7. Композиция, содержащая (а) выделенные антиген-специфические регуляторные В-клетки, полученные согласно способу по любому из пп.1-6; или (b) композицию, полученную согласно способу по любому из пп.1-6, необязательно дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый наполнитель.

8. Лекарственная форма, содержащая композицию по п.7.

9. Композиция, содержащая выделенные антиген-специфические регуляторные В-клетки для применения в терапии или профилактике, причем указанные выделенные антиген-специфические регуляторные В-клетки могут быть получены способом, включающим следующие стадии: (а) обеспечение образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у пациента путем введения композиции, которая содержит (i) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и (ii) B-клеточные эпитопы и/или ограниченными классом II МНС эпитопы антигена; и (b) сбор образованных антиген-специфических регуляторных В-клеток, необязательно представляющих собой такие, как определено в п.7.

10. Композиция, содержащая (i) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и (ii) В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена, для применения в терапии или профилактике, необязательно являющиеся такими, как определено в пп.1-6.

11. Применение композиции по п.7 или по любому из пп.1-6 или 9 в терапии или профилактике, например, для применения при стимуляции толерогенного иммунного ответа или обеспечении образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у пациента.

12. Применение лекарственной формы по п.8 в терапии или профилактике, например, для применения при стимуляции толерогенного иммунного ответа или обеспечении образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у пациента.

13. Лекарственная форма, содержащая композицию по любому из пп.9-10.

14. Способ, включающий:

(i) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами;

(ii) получение В-клеточных эпитопов и/или ограниченных классом II МНС эпитопов антигена,

отличающийся тем, что композиция находится в количестве, эффективном для обеспечения образования антиген-специфических регуляторных В-клеток у пациента, при этом необязательно:

(а) способ дополнительно включает получение лекарственной формы, содержащей первое множество синтетических наноносителей и В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена; и/или

(b) способ дополнительно включает получение композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена, или лекарственной формы, доступной пациенту для введения; и/или

(c) способ дополнительно включает оценку образования антиген-специфических регуляторных В-клеток с помощью композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена; и/или

(е) первое множество синтетических наноносителей и В-клеточные эпитопы и/или ограниченные классом II МНС эпитопы антигена получены, как определено в любом из пп.1-6.

15. Способ получения композиции, включающий следующие стадии:

(i) связывание первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами;

(ii) предоставление В-клеточных эпитопов и/или ограниченных классом II МНС эпитопов антигена,

отличающийся тем, что композиция находится в количестве, эффективном для обеспечения образования регуляторных В-клеток у пациента, где способ необязательно включает стадии, определенные в способе по п.14.

16. Способ получения лекарственной формы, включающий следующие стадии:

(i) связывание первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами;

(ii) предоставление В-клеточных эпитопов и/или ограниченных классом II МНС эпитопов антигена,

отличающийся тем, что лекарственная форма находится в количестве, эффективном для обеспечения образования регуляторных В-клеток у пациента, где способ необязательно включает стадии, определенные в способе по п.14.

17. Композиция, которая может быть получена с помощью способов по п.14 или 15.

18. Лекарственная форма, которая может быть получена с помощью способов по п.14 или 15.