(11)	026922 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201370162
(22)	2011.04.20
(51)	A61K 31/496 (2006.01) A61K 31/4409 (2006.01) A61K 31/133 (2006.01) A61K 31/352 (2006.01) A61K 33/06 (2006.01) A61K 9/00 (2006.01) A61K 9/02 (2006.01) A61K 9/08 (2006.01) A61K 9/10 (2006.01) A61K 9/14 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) A61K 9/48 (2006.01) A61P 31/06 (2006.01)
(43)	2014.04.30
(86)	PCT/CN2011/000688
(87)	WO 2012/142724 2012.10.26
(71)	(73) НЭШНЛ ДИФЕНС ЭДЬЮКЕЙШН ЭНД РИСЕРЧ ФАУНДЕЙШН (CN)
(72)	Ху Оливер Яопу, Юн Тонхо, Хсион Чэнхуэй, Чан Вэньлян, Ших Тунюань, Хо Хсинтен (CN)
(74)	Виноградов С.Г., Дунай Д.М., Венско А.Н. (BY)
(54)	ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ С НИЗКИМ ПОБОЧНЫМ ЭФФЕКТОМ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

(57) 1. Противотуберкулезная фармацевтическая комбинация, состоящая из двух отдельных лекарственных форм, имеющих низкий побочный эффект на печень, одна из которых включает компонент а), другая - компонент b):

a) противотуберкулезные препараты, содержащие изониазид (INH), рифампин (RIF), пиразинамид (PZA), этамбутол (ЕМВ) или сочетание любого из двух или более вышеуказанных препаратов; и

b) по меньшей мере одно фармацевтически эффективное активное соединение, снижающее побочные эффекты на печень, вызываемые противотуберкулезными препаратами;

при этом фармацевтически эффективное соединение было выбрано из следующих соединений: нордигидрогваяретовая кислота, при этом количество нордигидрогваяретовой кислоты находится в пределах от 17 мг до 10 г; (-)-эпигаллокатехин-3-галлат, при этом количество (-)-эпигаллокатехин-3-галлата находится в пределах от 25 мг до 10 г; капилларизин, при этом количество капилларизина находится в пределах от 17 мг до 10 г; кемпферол, при этом количество кемпферола находится в пределах от 16 мг до 10 г; флоретин, при этом количество флоретина находится в пределах от 15 мг до 10 г; гесперетин, при этом количество гесперетина находится в пределах от 17 мг до 10 г; 6-гингерол, при этом количество 6-гингерола находится в пределах от 16 мг до 10 г; галлиевая кислота, при этом количество галлиевой кислоты находится в пределах от 9 мг до 10 г; изоликвиритигенин, при этом количество изоликвиритигенина находится в пределах от 18 мг до 10 г; нарингенин, при этом количество нарингенина находится в пределах от 9 мг до 10 г; (+)-таксифолин, при этом количество (+)-таксифолина находится в пределах от 17 мг до 10 г; вогонин, при этом количество вогонина находится в пределах от 16 мг до 10 г; протокатеховая кислота, при этом количество протокатеховой кислоты находится в пределах от 8 мг до 10 г; (+)-катехин, при этом количество (+)-катехина находится в пределах от 16 мг до 10 г; β-нафтофлавон, при этом количество β-нафтофлавона находится в пределах от 15 мг до 10 г; эмбелин, при этом количество эмбелина находится в пределах от 16 мг до 10 г; транскоричная кислота, при этом количество транскоричной кислоты находится в пределах от 8 мг до 10 г; (-)-эпикатехин, при этом количество (-)-эпикатехина находится в пределах от 16 мг до 10 г; флоридзин, бридж 58, при этом количество флоридзина, бриджа 58 находится в пределах от 24 мг до 10 г; транскоричный альдегид, при этом количество транскоричного альдегида находится в пределах от 7 мг до 10 г; даидзеин, при этом количество даидзеина находится в пределах от 14 мг до 10 г; изовитексин, при этом количество изовитексина находится в пределах от 24 мг до 10 г; β-мирцен, при этом количество β-мирцена находится в пределах от 8 мг до 10 г; кверцетин, при этом количество кверцетина находится в пределах от 0,9 мг до 10 г; (+)-лимонен, при этом количество (+)-лимонена находится в пределах от 7 мг до 10 г; мирицетин, при этом количество мирицетина находится в пределах от 17 мг до 10 г; кверцетин, при этом количество кверцетина находится в пределах от 24 мг до 10 г; лютеолин-7-глюкозид, при этом количество лютеолин-7-глюкозида находится в пределах от 24 мг до 10 г; морин, при этом количество морина находится в пределах от 16 мг до 10 г; неогесперидин, при этом количество неогесперидина находится в пределах от 33 мг до 10 г; гесперидин, при этом количество гесперидина находится в пределах от 33 мг до 10 г; (-)-эпигаллокатехин, при этом количество (-)-эпигаллокатехина находится в пределах от 17 мг до 10 г; лютеолин, при этом количество лютеолина находится в пределах от 16 мг до 10 г; гиперозид, при этом количество гиперозида находится в пределах от 25 мг до 10 г; тамариксетин, при этом количество тамариксетина находится в пределах от 17 мг до 10 г; байкалеин, при этом количество байкалеина находится в пределах от 15 мг до 10 г; рутин, при этом количество рутина находится в пределах от 15 мг до 10 г; байкалин, при этом количество байкалина находится в пределах от 24 мг до 10 г; апигенин, при этом количество апигенина находится в пределах от 15 мг до 10 г; (+)-эпикатехин, при этом количество (+)-эпикатехина находится в пределах от 16 мг до 10 г; (-)-эпикатехин-3-галлат, при этом количество (-)-эпикатехин-3-галлата находится в пределах от 24 мг до 10 г; силибин, при этом количество силибина находится в пределах от 26 мг до 10 г; витексин, при этом количество витексина находится в пределах от 24 мг до 10 г; генистеин, при этом количество генистеина находится в пределах от 15 мг до 10 г; изорамнетин, при этом количество изорамнетина находится в пределах от 14 мг до 10 г; диосмин, при этом количество диосмина находится в пределах от 33 мг до 10 г; пуэрарин, при этом количество пуэрарина находится в пределах от 23 мг до 10 г; умбеллиферон, при этом количество умбеллиферона находится в пределах от 9 мг до 10 г; галангин, при этом количество галангина находится в пределах от 0,8 мг до 10 г; физетин, при этом количество физетина находится в пределах от 0,8 мг до 10 г; бридж 58, при этом количество бриджа 58 находится в пределах от 1,4 до 10 г; бридж 76, при этом количество бриджа 76 находится в пределах от 1,4 до 10 г; бридж 35, при этом количество бриджа 35 находится в пределах от 18 мг до 10 г; твин 20, при этом количество твина 20 находится в пределах от 1,4 до 10 г; твин 80, при этом количество твина 80 находится в пределах от 170 мг до 10 г; твин 40, при этом количество твина 40 находится в пределах от 1,4 до 10 г; ПЭГ 2000, при этом количество ПЭГ 2000 находится в пределах от 1,4 до 10 г; ПЭГ 400, при этом количество ПЭГ 400 находится в пределах от 1,4 до 10 г; плюроник F68, при этом количество плюроника F68 находится в пределах от 1,4 до 10 г; ПЭГ 4000, при этом количество ПЭГ 4000 находится в пределах от 1,4 до 10 г; этиловый эфир тетрадекановой кислоты, при этом количество этилового эфира тетрадекановой кислоты находится в пределах от 14 мг до 10 г; кремофор EL, при этом количество кремофора EL находится в пределах от 17 мг до 10 г; лаурит сульфат натрия, при этом количество лаурита сульфат натрия находится в пределах от 17 мг до 10 г; микрокристаллическая целлюлоза, при этом количество микрокристаллической целлюлозы находится в пределах от 190 мг до 10 г; дикальция фосфат, при этом количество дикальций фосфата (дигидрат) находится в пределах от 9 мг до 10 г; кремофор RH40, при этом количество кремофора RH40 находится в пределах от 1,26 мг до 10 г; кросповидон, при этом количество кросповидона находится в пределах от 158 мг до 10 г; натрия гликолят крахмала, при этом количество натрия гликолят крахмала находится в пределах от 158 мг до 10 г; эудрагит S100, при этом количество эудрагита S100 находится в пределах от 158 мг до 10 г; кроскармеллоза натрия, при этом количество кроскармеллозы натрия находится в пределах от 158 мг до 10 г; ментол, при этом количество ментола находится в пределах от 8 мг до 10 г; гидроксипропилцеллюлоза, при этом количество гидроксипропилцеллюлозы находится в пределах от 158 мг до 10 г; крахмал прежелатинизированный, при этом количество крахмала прежелатинизированного находится в пределах от 158 мг до 10 г; маннитол, при этом количество маннитола находится в пределах от 9 мг до 10 г; гидратированный декстракт NF, при этом количество гидратированного декстракта NF находится в пределах от 158 мг до 10 г; лимонная кислота, при этом количество лимонной кислоты находится в пределах от 10 мг до 10 г; аэрозил 200, при этом количество аэрозила 200 находится в пределах от 158 мг до 10 г; ПЭГ 8000, при этом количество ПЭГ 8000 находится в пределах от 1,26 мг до 10 г; сорбиновая кислота, при этом количество сорбиновой кислоты находится в пределах от 6 мг до 10 г; лимонное масло, при этом количество лимонного масла находится в пределах от 158 мг до 10 г; бензоат натрия, при этом количество бензоата натрия находится в пределах от 9 мг до 10 г; ацесульфам калия K, при этом количество ацесульфама калия K находится в пределах от 10 мг до 10 г; гидроксипропил метилцеллюлоза, при этом количество гидроксипропил метилцеллюлозы находится в пределах от 158 мг до 10 г; гидроксиэтил метилцеллюлоза, при этом количество гидроксиэтил метилцеллюлозы находится в пределах от 158 мг до 10 г; сахарин, при этом количество сахарина находится в пределах от 0,1 мг до 10 г; метилцеллюлоза, при этом количество метилцеллюлозы находится в пределах от 158 мг до 10 г; цикламат натрия, при этом количество цикламата натрия находится в пределах от 10 мг до 10 г; моногидрат лактозы, при этом количество моногидрата лактозы находится в пределах от 18 мг до 10 г; мальтодекстрин, при этом количество мальтодекстрина находится в пределах от 158 мг до 10 г; глицерил бегенат, при этом количество глицерил бегената находится в пределах от 52 мг до 10 г; красный железооксидный краситель, при этом количество красного железооксидного красителя находится в пределах от 34 мг до 10 г; глицерин моностеарат, при этом количество глицерин моностеарата находится в пределах от 158 мг до 10 г; коповидон K28, при этом количество коповидона K28 находится в пределах от 158 мг до 10 г; ацетат крахмала, при этом количество ацетата крахмала находится в пределах от 158 мг до 10 г; стеарат магния, при этом количество стеарата магния находится в пределах от 29 мг до 10 г; лаурит сульфат натрия, при этом количество лаурит сульфата натрия находится в пределах от 14 мг до 10 г; повидон K-30, при этом количество повидона K-30 находится в пределах от 6 мг до 10 г; сукралоза, при этом количество сукралозы находится в пределах от 0,22 мг до 10 г; бензиловый спирт, при этом количество бензилового спирта находится в пределах от 158 мг до 10 г; метилпарабен, при этом количество метилпарабена находится в пределах от 8 мг до 10 г; пропилпарабен, при этом количество пропилпарабена находится в пределах от 9 мг до 10 г; солутол Н15, при этом количество солутола Н15 находится в пределах от 158 мг до 10 г; и бутилированный гидроксианизол, при этом количество бутилированного гидроксианизола находится в пределах от 9 мг до 10 г.

2. Фармацевтическая комбинация по п.1, дополнительно включающая фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

3. Фармацевтическая комбинация по п.2, в которой вспомогательные вещества представляют собой разбавители, наполнители, связывающие вещества, разрыхлители или смазывающие вещества.

4. Противотуберкулезная фармацевтическая комбинация по п.1, имеющая низкий побочный эффект на печень, в которой лекарственные формы соединения противотуберкулезного препарата включают таблетки для перорального приема, капсулы, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, ароматические вещества, сиропы, спиртовые вещества, эликсиры, настои, жидкие экстракты, мази, кремы, пасты, инъекции или их суппозитории.

5. Противотуберкулезная фармацевтическая комбинация по п.1, имеющая низкий побочный эффект на печень, включающая:

a) противотуберкулезные препараты, выбранные из группы, состоящей из изониазида (INH), рифампина (RIF), пиразинамида (PZA) и этамбутола (ЕМВ); и

b) по меньшей мере одно фармацевтически эффективное активное соединение, снижающее побочные эффекты, вызываемые противотуберкулезными препаратами;

при этом фармацевтически эффективное соединение, предназначенное для снижения побочного эффекта противотуберкулезного препарата, было выбрано из следующих соединений: нордигидрогваяретовая кислота, при этом количество нордигидрогваяретовой кислоты находится в пределах от 17 мг до 10 г; (-)-эпигаллокатехин-3-галлат, при этом количество (-)-эпигаллокатехин-3-галлата находится в пределах от 25 мг до 10 г; капилларизин, при этом количество капилларизина находится в пределах от 17 мг до 10 г; кемпферол, при этом количество кемпферола находится в пределах от 16 мг до 10 г; флоретин, при этом количество флоретина находится в пределах от 15 мг до 10 г; гесперетин, при этом количество гесперетина находится в пределах от 17 мг до 10 г; 6-гингерол, при этом количество 6-гингерола находится в пределах от 16 мг до 10 г; галлиевая кислота, при этом количество галлиевой кислоты находится в пределах от 9 мг до 10 г; изоликвиритигенин, при этом количество изоликвиритигенина находится в пределах от 18 мг до 10 г; нарингенин, при этом количество нарингенина находится в пределах от 9 мг до 10 г; (+)-таксифолин, при этом количество (+)-таксифолина находится в пределах от 17 мг до 10 г; вогонин, при этом количество вогонина находится в пределах от 16 мг до 10 г; протокатеховая кислота, при этом количество протокатеховой кислоты находится в пределах от 8 мг до 10 г; (+)-катехин, при этом количество (+)-катехина находится в пределах от 16 мг до 10 г; β-нафтофлавон, при этом количество β-нафтофлавона находится в пределах от 15 мг до 10 г; эмбелин, при этом количество эмбелина находится в пределах от 16 мг до 10 г; транскоричная кислота, при этом количество транскоричной кислоты находится в пределах от 8 мг до 10 г; (-)-эпикатехин, при этом количество (-)-эпикатехина находится в пределах от 16 мг до 10 г; флоридзин, бридж 58, при этом количество флоридзина, бриджа 58 находится в пределах от 24 мг до 10 г; транскоричный альдегид, при этом количество транскоричного альдегида находится в пределах от 7 мг до 10 г; даидзеин, при этом количество даидзеина находится в пределах от 14 мг до 10 г; изовитексин, при этом количество изовитексина находится в пределах от 24 мг до 10 г; β-мирцен, при этом количество β-мирцена находится в пределах от 8 мг до 10 г; кверцетин, при этом количество кверцетина находится в пределах от 0,9 мг до 10 г; (+)-лимонен, при этом количество (+)-лимонена находится в пределах от 7 мг до 10 г; мирицетин, при этом количество мирицетина находится в пределах от 17 мг до 10 г; кверцетин, при этом количество кверцетина находится в пределах от 24 мг до 10 г; лютеолин-7-глюкозид, при этом количество лютеолин-7-глюкозида находится в пределах от 24 мг до 10 г; морин, при этом количество морина находится в пределах от 16 мг до 10 г; неогесперидин, при этом количество неогесперидина находится в пределах от 33 мг до 10 г; гесперидин, при этом количество гесперидина находится в пределах от 33 мг до 10 г; (-)-эпигаллокатехин, при этом количество (-)-эпигаллокатехина находится в пределах от 17 мг до 10 г; лютеолин; при этом количество лютеолина находится в пределах от 16 мг до 10 г; гиперозид, при этом количество гиперозида находится в пределах от 25 мг до 10 г; тамариксетин, при этом количество тамариксетина находится в пределах от 17 мг до 10 г; байкалеин, при этом количество байкалеина находится в пределах от 15 мг до 10 г; рутин, при этом количество рутина находится в пределах от 15 мг до 10 г; байкалин, при этом количество байкалина находится в пределах от 24 мг до 10 г; апигенин, при этом количество апигенина находится в пределах от 15 мг до 10 г; (+)-эпикатехин, при этом количество (+)-эпикатехина находится в пределах от 16 мг до 10 г; (-)-эпикатехин-3-галлат, при этом количество (-)-эпикатехин-3-галлата находится в пределах от 24 мг до 10 г; силибин, при этом количество силибина находится в пределах от 26 мг до 10 г; витексин, при этом количество витексина находится в пределах от 24 мг до 10 г; генистеин, при этом количество генистеина находится в пределах от 15 мг до 10 г; изорамнетин, при этом количество изорамнетина находится в пределах от 14 мг до 10 г; диосмин, при этом количество диосмина находится в пределах от 33 мг до 10 г; пуэрарин, при этом количество пуэрарина находится в пределах от 23 мг до 10 г; умбеллиферон, при этом количество умбеллиферона находится в пределах от 9 мг до 10 г; галангин, при этом количество галангина находится в пределах от 0,8 мг до 10 г; физетин, при этом количество физетина находится в пределах от 0,8 мг до 10 г; бридж 58, при этом количество бриджа 58 находится в пределах от 1,4 до 10 г; бридж 76, при этом количество бриджа 76 находится в пределах от 1,4 до 10 г; бридж 35, при этом количество бриджа 35 находится в пределах от 18 мг до 10 г; твин 20, при этом количество твина 20 находится в пределах от 1,4 до 10 г; твин 80, при этом количество твина 80 находится в пределах от 170 мг до 10 г; твин 40, при этом количество твина 40 находится в пределах от 1,4 до 10 г; ПЭГ 2000, при этом количество ПЭГа 2000 находится в пределах от 1,4 до 10 г; ПЭГ 400, при этом количество ПЭГ 400 находится в пределах от 1,4 до 10 г; плюроник F68, при этом количество плюроника F68 находится в пределах от 1,4 до 10 г; ПЭГ 4000, при этом количество ПЭГ 4000 находится в пределах от 1,4 до 10 г; этиловый эфир тетрадекановой кислоты, при этом количество этилового эфира тетрадекановой кислоты находится в пределах от 14 мг до 10 г; кремофор EL, при этом количество кремофора EL находится в пределах от 17 мг до 10 г; лаурит сульфат натрия, при этом количество лаурита сульфат натрия находится в пределах от 17 мг до 10 г; микрокристаллическая целлюлоза, при этом количество микрокристаллической целлюлозы находится в пределах от 190 мг до 10 г; дикальция фосфат, при этом количество дикальций фосфата (дигидрат) находится в пределах от 9 мг до 10 г; кремофор RH40, при этом количество кремофора RH40 находится в пределах от 1,26 мг до 10 г; кросповидон, при этом количество кросповидона находится в пределах от 158 мг до 10 г; натрия гликолят крахмала, при этом количество натрия гликолят крахмала находится в пределах от 158 мг до 10 г; эудрагит S100, при этом количество эудрагита S100 находится в пределах от 158 мг до 10 г; кроскармеллоза натрия, при этом количество кроскармеллозы натрия находится в пределах от 158 мг до 10 г; ментол, при этом количество ментола находится в пределах от 8 мг до 10 г; гидроксипропилцеллюлоза, при этом количество гидроксипропилцеллюлозы находится в пределах от 158 мг до 10 г; крахмал прежелатинизированный, при этом количество крахмала прежелатинизированного находится в пределах от 158 мг до 10 г; маннитол, при этом количество маннитола находится в пределах от 9 мг до 10 г; гидратированный декстракт NF, при этом количество гидратированного декстракта NF находится в пределах от 158 мг до 10 г; лимонная кислота, при этом количество лимонной кислоты находится в пределах от 10 мг до 10 г; аэрозил 200, при этом количество аэрозила 200 находится в пределах от 158 мг до 10 г; ПЭГ 8000, при этом количество ПЭГа 8000 находится в пределах от 1,26 мг до 10 г; сорбиновая кислота, при этом количество сорбиновой кислоты находится в пределах от 6 мг до 10 г; лимонное масло, при этом количество лимонного масла находится в пределах от 158 мг до 10 г; бензоат натрия, при этом количество бензоата натрия находится в пределах от 9 мг до 10 г; ацесульфам калия K, при этом количество ацесульфама калия K находится в пределах от 10 мг до 10 г; гидроксипропил метилцеллюлоза, при этом количество гидроксипропил метилцеллюлозы находится в пределах от 158 мг до 10 г; гидроксиэтил метилцеллюлоза, при этом количество гидроксиэтил метилцеллюлозы находится в пределах от 158 мг до 10 г; сахарин, при этом количество сахарина находится в пределах от 0,1 мг до 10 г; метилцеллюлоза, при этом количество метилцеллюлозы находится в пределах от 158 мг до 10 г; цикламат натрия, при этом количество цикламата натрия находится в пределах от 10 мг до 10 г; моногидрат лактозы, при этом количество моногидрата лактозы находится в пределах от 18 мг до 10 г; мальтодекстрин, при этом количество мальтодекстрина находится в пределах от 158 мг до 10 г; глицерил бегенат, при этом количество глицерил бегената находится в пределах от 52 мг до 10 г; красный железооксидный краситель, при этом количество красного железооксидного красителя находится в пределах от 34 мг до 10 г; глицерин моностеарат, при этом количество глицерин моностеарата находится в пределах от 158 мг до 10 г; коповидон K28, при этом количество коповидона K28 находится в пределах от 158 мг до 10 г; ацетат крахмала, при этом количество ацетата крахмала находится в пределах от 158 мг до 10 г; стеарат магния, при этом количество стеарата магния находится в пределах от 29 мг до 10 г; лаурит сульфат натрия, при этом количество лаурит сульфата натрия находится в пределах от 14 мг до 10 г; повидон K-30, при этом количество повидона K-30 находится в пределах от 6 мг до 10 г; сукралоза, при этом количество сукралозы находится в пределах от 0,22 мг до 10 г; бензиловый спирт, при этом количество бензилового спирта находится в пределах от 158 мг до 10 г; метилпарабен, при этом количество метилпарабена находится в пределах от 8 мг до 10 г; пропилпарабен, при этом количество пропилпарабена находится в пределах от 9 мг до 10 г; солутол Н15, при этом количество солутола Н15 находится в пределах от 158 мг до 10 г; и бутилированный гидроксианизол, при этом количество бутилированного гидроксианизола находится в пределах от 9 мг до 10 г.

6. Фармацевтическая комбинация по п.5, дополнительно включающая фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

7. Фармацевтическая комбинация по п.6, в которой вспомогательные вещества представляют собой разбавители, наполнители, связывающие вещества, разрыхлители или смазывающие вещества.

8. Противотуберкулезная фармацевтическая комбинация по п.5, имеющая низкий побочный эффект на печень, в которой лекарственные формы противотуберкулезной фармацевтической композиции включают таблетки для перорального приема, капсулы, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, душистую воду, сиропы, спирты, эликсиры, настои, жидкий экстракт, мази, кремы, пасты, инъекции или их суппозитории.