(11)	026782 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201591617
(22)	2014.03.07
(51)	C07D 403/04 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61K 31/454 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	403149
(32)	2013.03.14
(33)	PL
(43)	2016.01.29
(86)	PCT/IB2014/059515
(87)	WO 2014/141015 2014.09.18
(71)	(73) ЦЕЛОН ФАРМА С.А. (PL)
(72)	Здзалик Даря, Липнер Йоанна, Вечорек Мацей, Дзвонек Каролина, Ямани Абделла, Дубель Кшиштоф, Лямпарска-Пшибыш Моника, Грыгелевич Паулина, Станчак Александра (PL)
(74)	Нилова М.И. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛИЛБЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛА

(57) 1. Соединение, представленное общей формулой (I)

где атомы водорода, показанные как присоединенные к пиразольному и бензимидазольному кольцам, присоединены к одному из атомов азота пиразольного или бензимидазольного кольца соответственно;

R¹ представляет собой -X-Q-P, где

X отсутствует или представляет собой -CH₂-, -C(O)- или -C(O)NH-(CH₂)_k-, k представляет собой 0, 1 или 2;

Q выбран из группы, состоящей из Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Q₅, где

Q₁ представляет собой

где А представляет собой -CH- или атом азота и В представляет собой -CH-, атом кислорода О или атом азота;

если Q₁ представляет собой пиперазинилен, то он может быть необязательно дополнительно замещен двумя метильными группами в положениях 3, 5;

Q₂ представляет собой

где один из A₁, А₂, A₃, А₄ и А₅ представляет собой атом азота и остальные представляют собой С;

Q₃ представляет собой

где один из А₅, А₆, А₇ и А₈ представляет собой атом азота и остальные представляют собой С, в частности Q₃ представлен Q₃₁;

Q₃₁ представляет собой

где один из А₅, А₆ и А₇ представляет собой атом азота и остальные представляют собой С;

Q₄ представляет собой

Q₅ представляет собой

Р отсутствует или представляет собой С₁-С₃-алкил с прямой или разветвленной цепью, -(CH₂)_l-NR²R³ или -(CH₂)_m-C(O)-NR²R³, где l и m независимо друг от друга представляют собой 0, 1 или 2, при условии, что когда В в Q₁ представляет собой атом кислорода, то Р отсутствует; и

R² и R³ независимо друг от друга представляют собой С₁- или С₂-алкил или

R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, при этом один из атомов углерода в указанном гетероциклическом кольце может быть необязательно заменен на -О-, -NH- или -N(C₁-C₂)алкил,

и его соли присоединения кислоты.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ присоединен к бензимидазольному кольцу в положении 4(7).

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ присоединен к бензимидазольному кольцу в положении 5(6).

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что X отсутствует.

5. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что X представляет собой -C(O)-.

6. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что X представляет собой -CH₂-.

7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что Р представляет собой С₁-С₃-алкил с прямой или разветвленной цепью.

8. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что Р отсутствует.

9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что Q представляет собой Q₁.

10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что А представляет собой атом азота, В представляет собой атом азота, X отсутствует и Р представляет собой С₁-С₃-алкил с прямой или разветвленной цепью.

11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что Р представляет собой метил.

12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

4-((2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)метил)морфолин;

(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)(морфолино)метанон;

2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-карбоксиамид;

2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-N-(3-морфолинопропил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-карбоксиамид;

2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-5(6)-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол;

(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)(4-этилпиперазин-1-ил)метанон;

2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-5(6)-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол;

(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;

2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-5(6)-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол;

(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон;

2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-5(6)-(пиперидин-1-илметил)-1Н-бензо[d]имидазол;

2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-5(6)-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол;

5(6)-([1,4'-бипиперидин]-1'-илметил)-2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол;

4-(2-(4-((2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)метил)пи­перазин-1-ил)этил)морфолин;

2-(4-((2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилацетамид;

4-(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)морфолин;

2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-5(6)-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол;

2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-5(6)-(4-этилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол;

2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-5(6)-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол;

2-(4-(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)пиперазин-1-ил)-N,N-диэтилэтанамин;

2-(4-(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)пиперазин-1-ил)-1-(морфолин)этанон;

4-(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4(7)-ил)морфолин;

2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-4(7)-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол;

2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-4(7)-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол;

4(7)-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол;

4-(2-(4-(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4(7)-ил)пиперазин-1-ил)этил)морфолин;

4-(2-(3-(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолин;

4-((5(3)-(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)тиофен-2-ил)метил)морфолин;

4-(3-(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)бензил)морфолин;

(4-(2-(5(3)3-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)фенил)(морфолино)метанон;

(4-(2-(5(3)-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)фенил)(морфолино)метанон;

4-(4-(2-(3-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)фенил)морфолин;

4-(5(3)-(2-(3-(3,5-диметоксифенэтил)-1Н-пиразол-3(5)-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5(6)-ил)пиридин-2-ил)морфолин

и их солей присоединения кислоты.

13. Фармацевтическая композиция для лечения ракового заболевания, обусловленного активностью киназ FGFR, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемые наполнители.

14. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства для лечения раковых заболеваний, обусловленных активностью киназ FGFR.