Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 05´2017

(11)

026729 (13) B1 Разделы: A B C E F G H

(21)

201592287

(22)

2014.06.25

(51)

C07D 403/10 (2006.01)
C07D 471/04 (2006.01)
C07D 513/04 (2006.01)
A61K 31/429 (2006.01)
A61K 31/513 (2006.01)
A61K 31/517 (2006.01)
A61K 31/522 (2006.01)
A61P 37/00 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01)

(31)

61/839,141

(32)

2013.06.25

(33)

US

(43)

2016.06.30

(86)

PCT/US2014/043978

(87)

WO 2014/210085 2014.12.31

(71)

(73) БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

(72)

Тино Джозеф А., Сривастава Анураг С., Ко Соо Сун, Галелла Майкл А., Лангевайн Чарльз М., Делукка Джордж В., Лю Цинцзе, Батт Дуглас Г., Уотерсон Скотт Хантер, Ши Цин, Бертран Мира Бодуа (US)

(74)

Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Глухарёва А.О., Карпенко О.Ю., Клюкин В.А., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)

(54)

ЗАМЕЩЕННЫЕ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛЬНЫЕ И КАРБАЗОЛКАРБОКСАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

где обе пунктирные линии отображают либо две одинарные, либо две двойные связи;

Q представляет собой

Увеличить масштаб

или

Увеличить масштаб

R1 представляет собой F, Cl, -CN или -CH3;

R2 представляет собой Cl или -CH3;

R3 представляет собой -C(CH3)2OH или -CH2CH2OH;

Ra представляет собой H или -CH3;

каждый Rb независимо представляет собой F, Cl, -CH3 и/или -OCH3 и

n имеет значения ноль, 1 или 2.

2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (IA)

Увеличить масштаб

3. Соединение по любому из пп.1, 2, где

Q представляет собой

Увеличить масштаб

или

Увеличить масштаб

4. Соединение по любому из пп.1-3 или имеющее структуру формулы (IIA-1)

Увеличить масштаб

где R3 представляет собой -C(CH3)2OH.

5. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (IB)

Увеличить масштаб

6. Соединение по любому из пп.1 и 5, где

Q представляет собой

Увеличить масштаб

или

Увеличить масштаб

7. Соединение по любому из пп.1 и 5, 6, имеющее структуру формулы (IIB-1)

Увеличить масштаб

где R3 представляет собой -C(CH3)2OH.

8. Соединение по любому из пп.1 и 5, 6, имеющее структуру формулы (IIB-2)

Увеличить масштаб

где R3 представляет собой -C(CH3)2OH.

9. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из

3-хлор-4-(R)-(3-(R)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (1);

3-хлор-4-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (2);

3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(R)-(2-метил-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (3);

3-хлор-4-(R)-(3-(1,8-диметил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (4);

3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(R)-(3-(R)-(7-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (5);

3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(R)-(3-(S)-(7-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (6);

3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(R)-(3-(8-метокси-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (7);

3-хлор-4-(R)-(3-(6-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (8);

3-хлор-4-(R)-(3-(7-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (9);

3-хлор-4-(R)-(3-(6,8-дифтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (10);

3-хлор-4-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (11);

3-хлор-4-(R)-(3-(R)-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (12);

3-хлор-4-(R)-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (13);

3-хлор-4-(R)-(3-(R)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (14);

3-циано-4-(S)-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (15 и 16);

3-фтор-4-(R)-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (17);

3-фтор-4-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (18);

3-фтор-4-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (19);

3-фтор-4-(R)-(3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (20);

3-фтор-4-(R)-(3-(R)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси­пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (21);

3-фтор-4-(R)-(3-(S)-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси­пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (22);

3-хлор-4-(R)-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (23);

3-хлор-4-(R)-(3-(3-(4-фторфенил)-2,6-диоксо-2,3-дигидропиримидин-1(6Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (24);

6-хлор-5-(R)-(3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(S)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-8-карбоксамида (25);

6-хлор-5-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(S)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-8-карбоксамида (26);

6-фтор-5-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(R)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-8-карбоксамида (27);

6-фтор-5-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(S)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-8-карбоксамида (28);

4-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси­пропан-2-ил)-3-метил-9Н-карбазол-1-карбоксамида (29);

4-(R)-(3-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3H)-ил)-2-метилфенил)-3-фтор-7-(2-гидрокси­пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (30 и 31);

3-хлор-4-(R)-(3-(R)-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3H)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрок­сипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (32);

3-хлор-4-(R)-(3-(S)-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3H)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрок­сипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (33);

3-хлор-4-(R)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3H)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси­пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (34);

3-хлор-4-(R)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3H)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси­пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (35 и 36);

3-хлор-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(R)-(3-(5-метокси-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3H)-ил)-2-метилфенил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (37);

3-хлор-4-(R)-(3-(5,7-диоксо-5Н-тиазоло[3,2-с]пиримидин-6(7Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (38 и 39);

3-фтор-4-(R)-(3-(5-фтор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3H)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидрокси­пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (40 и 41);

3-хлор-4-(R)-(2-хлор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (42);

3-хлор-4-(R)-(2-хлор-3-(R)-(1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидрокси­пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (43);

3-хлор-4-(R)-(2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидрокси­пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (44);

3-хлор-4-(R)-(2-хлор-3-(R)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидрок­сипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (45);

4-(R)-(2-хлор-3-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-3-фтор-7-(2-гидрокси­пропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (46);

3-хлор-4-(R)-(2-хлор-3-(8-фтор-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамида (47);

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

10. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой

3-хлор-4-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (2) в кристаллической форме M-1;

3-хлор-4-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (11) в кристаллической форме Н-1;

3-хлор-4-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил(d3)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (11) в кристаллической форме M-1;

6-фтор-5-(R)-(3-(S)-(8-фтор-1-метил-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)-2-метилфенил)-2-(A)-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-8-карбоксамид в кристаллической форме М2-1 или

3-хлор-4-(R)-(3-(S)-(5-хлор-1,3-диоксо-1H-пиридо[1,2-с]пиримидин-2(3H)-ил)-2-метилфенил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)-9Н-карбазол-1-карбоксамид (33) в кристаллической форме М2-1.

11. Соединение по любому из пп.1-4, имеющее структуру

Увеличить масштаб

12. Соединение по любому из пп.1 и 5-7, имеющее структуру

Увеличить масштаб

13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Применение соединения по любому из пп.1-12 в производстве лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.

15. Применение соединения по любому из пп.1-12 в терапии при лечении аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.

наверх