(11)	025035 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201391209
(22)	2012.02.28
(51)	C07D 471/04 (2006.01) C07D 519/00 (2006.01) A61K 31/4196 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(31)	11156587.5
(32)	2011.03.02
(33)	EP
(43)	2013.12.30
(86)	PCT/EP2012/053301
(87)	WO 2012/116965 2012.09.07
(71)	(73) Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72)	Бауманн Карлхайнц (DE), Грин Люк, Лимберг Анья (CH), Луэбберс Томас (DE), Томас Эндрю (CH)
(74)	Липатова И.И., Рыбаков В.М., Хмара М.В., Новоселова С.В., Дощечкина В.В. (RU)
(54)	МОСТИКОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА

(57) 1. Соединение формулы I

где гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из S или N;

гетарил II представляет собой шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из S или N, или представляет собой двухкольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из S или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим;

R¹ представляет собой галоген, С_1-4алкокси или С_1-4алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним галогеном;

R² представляет собой галоген, С_1-4алкокси, С_1-4алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним галогеном, циклогексил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из С_1-4алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним галогеном, или представляет собой С_1-4алкил, замещенный гидрокси, фурил, О-бензил или -(СН₂)_р-фенил, возможно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, С_1-4ал­кокси, циано или С_1-4алкилом, возможно замещенным по меньшей мере одним галогеном;

R³ представляет собой водород или С_1-4алкил;

Y представляет собой -(СН₂)_n-, -СН₂ОСН₂-, -СН₂О-, CH₂S-, -CH₂SCH₂- и присоединен к двум кольцевым атомам углерода, связь осуществляется через каждый кольцевой атом углерода а и b или через каждый кольцевой атом c и d;

р представляет собой 0 или 1;

m представляет собой 0, 1 или 2; если m представляет собой 2, тогда R¹ могут быть одинаковыми или различными;

n представляет собой 2 или 3;

о представляет собой 0, 1 или 2, если о представляет собой 2, тогда R² могут быть одинаковыми или различными;

или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

2. Соединение формулы I по п.1

где гетарил I представляет собой пиридинил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил или пиримидинил;

гетарил II представляет собой [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо­тиазолил или пиримидинил;

R¹ представляет собой метил, хлор или CF₃;

R² представляет собой метил, н-пропил, фтор, хлор, трифторметил, метокси, -С(СН₃)₂ОН, О-бензил, циклогексил, замещенный двумя метилами или трифторметилом, фурил или -(СН₂)_р-фенил, возможно замещенный одним, двумя или тремя атомами F и/или Cl, циано или метокси;

R³ представляет собой водород или метил;

Y представляет собой -(СН₂)_n-, -СН₂ОСН₂-, -ОСН₂-, -CH₂SCH₂-, -SCH₂ и присоединен к двум кольцевым атомам углерода, связь осуществляется через каждый кольцевой атом углерода а и b или через каждый кольцевой атом с и d;

р представляет собой 0 или 1;

m представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет собой 2 или 3;

о представляет собой 1 или 2, если о представляет собой 2, тогда R² могут быть одинаковыми или различными;

или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

3. Соединение формулы I по п.1, где

Y представляет собой -(СН₂)₂-,

гетарил I представляет собой

и гетарил II представляет собой двухкольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома.

4. Соединение формулы I по любому из пп.1-3, где соединение представляет собой

[(рац)-3-экзо-8-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-(4-фенил-4,5,6,7-тетра­гидробензотиазол-2-ил)амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4-хлор-2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(3-циано-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(3,4-дифторфенил)-6-трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-хлор-6-трифторме­тил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5,6-диметил[1,2,4]три­азоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-бензилокси[1,2,4]три­азоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2-ил)амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5-трифторметил[1,2,4]три­азоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[6-хлор-8-(3,4-дифторфе­нил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[7-метил-5-пропил[1,2,4]три­азоло[1,5-с]пиримидин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4,4-диметилциклогексил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(7-фуран-2-ил-[1,2,4]триазо­ло[1,5-а]пиримидин-2-ил)амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[7-трифторметил[1,2,4]триазо­ло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4-трифторметилциклогек­сил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-экзо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]амин или

[(рац)-8-(3,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]амин.

5. Соединение формулы I по п.1, где

Y представляет собой -(СН₂)₂-,

гетарил I представляет собой

и гетарил II представляет собой шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из S или N.

6. Соединение формулы I по любому из пп.1, 2 или 5, где соединение представляет собой 2-{6-(4-хлорбензил)-2-[(рац)-3-эндо-8-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламино]пирими­дин-4-ил}пропан-2-ол.

7. Соединение формулы I по п.1, где

Y представляет собой -(СН₂)_n-,

гетарил I представляет собой

и гетарил II представляет собой двухкольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома.

8. Соединение формулы I по любому из пп.1, 2 или 7, где соединение представляет собой

[(рац)-3-экзо-8-(2-хлорпиридин-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[8-(3,4-дифторфенил)-6-метил[1,2,4]три­азоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин или

[8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]амин.

9. Соединение формулы I по п.1, где

гетарил I представляет собой

и гетарил II представляет собой двухкольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома и другие радикалы такие, как определено в п.1.

10. Соединение формулы I по любому из пп.1, 2 или 9, где соединение представляет собой

[(рац)-8-эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триа­золо[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-9-экзо-7-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-9-эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]три­азоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-9-экзо-7-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;

[(рац)-8-экзометил-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин или

[8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3-(2-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]амин.

11. Лекарственное средство для лечения или профилактики заболевания, связанного с отложением бета-амилоида, содержащее одно или более соединений по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

12. Лекарственное средство по п.11 для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров и синдрома Дауна.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10 при производстве лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров и синдрома Дауна.

14. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве модулятора бета-амилоида.

15. Применение соединения по любому из пп.1-10 для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров и синдрома Дауна.

16. Способ лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров и синдрома Дауна, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-10.