(11)	025033 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201391158
(22)	2011.08.15
(51)	C07D 279/20 (2006.01) A61K 31/5415 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(31)	201101060-0; 61/485,880
(32)	2011.02.11; 2011.05.13
(33)	SG; US
(43)	2014.02.28
(86)	PCT/GB2011/001221
(87)	WO 2012/107706 2012.08.16
(71)	(73) УИСТА ЛЭБОРЭТЭРИЗ ЛТД. (SG)
(72)	Маршалл Колин, Клунас Скотт, Стори Джон Мервин Дэвид, Синклер Джеймс Питер, Баддели Томас Кравен, Ишак Ахтшам, Симпсон Майкл, Уилльямсон Крейг, Вуд Барри Алан, Вишик Клод Мишель, Харрингтон Чарльз Роберт, Рикард Дженет Элизабет, Хорсли Дэвид (GB), Лох Инь Сзе (SG), Кхан Каррар Ахмад, Ларч Кристофер Пол (GB)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ДИАМИНИЕВЫЕ СОЛИ ФЕНОТИАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение, соответствующее следующей формуле:

2. Соединение, соответствующее следующей формуле:

3. Соединение по п.1 в кристаллической форме, имеющее кристаллическую структуру, как показано на фиг. 11-16.

4. Соединение по п.2 в кристаллической форме, имеющее кристаллическую структуру, как показано на фиг. 17.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, которая представляет собой твердую лекарственную форму, содержащую соединение по любому из пп.1-4 и по меньшей мере один разбавитель, подходящий для сухого прессования, при этом необязательно твердую лекарственную форму получают прямым прессованием сухим гранулированием.

7. Композиция по п.6, где твердая лекарственная форма растворяется до степени по меньшей мере 80% в пределах 30 мин, как оценено стандартным способом фармакопеи, как определено фармакопеей США (USP), общая глава <711>.

8. Композиция по любому из пп.6, 7, где указанный по меньшей мере один разбавитель выбран из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, маннитола и сахаров, таких как лактоза, сахароза, декстроза и мальтодекстрин, необязательно дополнительно содержащая по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из поперечно сшитого поливинилпирролидона (кросповидона), натрий-крахмалгликолята, поперечно сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы (кроскармелоза натрия) или прежелатинизированного крахмала.

9. Композиция по любому из пп.6-8, где твердую лекарственную форму покрывают пленкой.

10. Композиция по любому из пп.6-9, дополнительно содержащая кислоту, имеющую pK1 больше чем 1,5, где кислота необязательно выбрана из малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, аскорбиновой кислоты, сорбиновой кислоты, аспарагиновой кислоты и сиаловой кислоты.

11. Композиция по п.10, дополнительно содержащая носитель, выбранный из маннитола, целлюлозного материала, крахмала или их смесей.

12. Композиция по любому из пп.6-11, характеризующаяся тем, что указанная композиция содержит частицы, из которых более чем 10% имеют размер частиц больше чем 10 мкм.

13. Композиция по любому из пп.6-11, содержащая носитель, имеющий форму частиц, которая препятствует включению воды, такой как Elcema TM, этилцеллюлоза, маннитол или крахмал 1500 ТМ.

14. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.

15. Способ по п.14, где способ включает сухое прессование тонко перемешанной порошковой смеси, содержащей соединение по любому из пп.1-4, по меньшей мере с одним разбавителем, пригодным для сухого прессования, и необязательно одним или более другими вспомогательными веществами, где:

(i) данный способ включает способ сухого гранулирования, где указанное соединение, по меньшей мере один разбавитель и необязательные вспомогательные вещества получают в виде прессованной массы, измельчают и затем прессуют, применяя таблеточную машину; или

(ii) данный способ включает способ прямого прессования, где указанное соединение, по меньшей мере один разбавитель и необязательные вспомогательные вещества смешивают вместе в виде твердых частиц, получая указанную тонкоперемешанную смесь, и затем прессуют, применяя таблеточную машину, где указанный по меньшей мере один разбавитель необязательно выбран из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, маннитола, кальциевых солей, таких как гидрофосфат дикальция, сульфат кальция, карбонат кальция, и сахаров, таких как лактоза, сахароза, декстроза и мальтодекстрин, и где указанный по меньшей мере один разбавитель необязательно представляет собой гранулированный продукт, полученный способом влажного гранулирования одного или более вспомогательных веществ, включающим стадию гранулирования влажной массы одного или более вспомогательных веществ с применением гранулирующей жидкости и сушку с получением указанного гранулированного продукта.

16. Способ по любому из пп.14 или 15, дополнительно включающий стадию нанесения пленочного покрытия на полученные в результате таблетки.

17. Применение соединения по любому из пп.1-4 в способе лечения или профилактики заболевания человека или млекопитающего, где заболевание представляет собой заболевание белковой агрегации.

18. Применение по п.17, где заболевание представляет собой TDP-43 протеинопатию.

19. Применение по п.17, где заболевание представляет собой таупатию.

20. Применение по п.19, где таупатия представляет собой болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич (PSP), фронтотемпоральную деменцию (FTD), FTD с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (FTDP 17), синдром лобно-височной лобарной дегенерации (FTLD); комплекс расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия (DDPAC), паллидо-понто-нигральную дегенерацию (PPND), гуам-ALS синдром, паллидо-нигро-льюисовую дегенерацию (PNLD), кортикобазальную дегенерацию (CBD), деменцию с аргирофильными волокнами (AgD), деменцию боксеров (DP) или хроническую травматическую энцефалопатию (СТЕ), синдром Дауна (DS), деменцию с тельцами Леви (DLB), подострый склерозирующий панэнцефалит (SSPE), мягкое когнитивное расстройство (MCI), болезнь Ниманна-Пика типа С (NPC), синдром Санфилиппо типа В (или мукополисахаридоз III В (MPS III В)), миотоническую дистрофию (DM), DM1 или DM2 или амиотрофический латеральный склероз (ALS).

21. Применение по п.20, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

22. Применение по п.17, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.

23. Применение по п.17, где заболевание представляет собой PSP, ALS или FTLD.

24. Применение по п.17, где заболевание представляет собой полиглутаминовое расстройство.

25. Применение по п.17, где заболевание представляет собой болезнь Хаттингтона, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, дентато-рубро-паллидо-льюисову атрофию или спинально-церебеллярную атаксию.

26. Применение соединения по любому из пп.1-4 в способе лечения или профилактики заболевания человека или млекопитающего, где заболевание представляет собой рак кожи или меланому или вирусное, бактериальное или протозойное заболевание.

27. Применение по п.26, где вирусное, бактериальное или протозойное заболевание выбрано из гепатита С, ВИЧ, вируса Западного Нила (WNV) и малярии.

28. Применение по любому из пп.17-27 в виде фармацевтической композиции, включающей соединение и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

29. Применение соединения или композиции по любому из пп.1-4 для производства лекарственного средства для применения в лечении или профилактике заболевания человека или животного, где заболевание представляет собой заболевание белковой агрегации.

30. Применение по п.29, где заболевание представляет собой TDP-43 протеинопатию.

31. Применение по п.29, где заболевание представляет собой таупатию.

32. Применение по п.31, где таупатия представляет собой болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич (PSP), фронтотемпоральную деменцию (FTD), FTD с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (FTDP 17), синдром лобно-височной лобарной дегенерации (FTLD); комплекс расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия (DDPAC), паллидо-понто-нигральную дегенерацию (PPND), гуам-ALS синдром, паллидо-нигро-льюисовую дегенерацию (PNLD), кортикобазальную дегенерацию (CBD), деменцию с аргирофильными волокнами (AgD), деменцию боксеров (DP) или хроническую травматическую энцефалопатию (СТЕ), синдром Дауна (DS), деменцию с тельцами Леви (DLB), подострый склерозирующий панэнцефалит (SSPE), мягкое когнитивное нарушение (MCI), болезнь Ниманна-Пика типа С (NPC), синдром Санфилиппо типа В (или мукополисахаридоз III В (MPS III В)), или миотоническую дистрофию (DM), DM1 или DM2, или амиотрофический латеральный склероз (ALS).

33. Применение по п.32, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

34. Применение по п.29, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.

35. Применение по п.29, где заболевание представляет собой PSP, ALS или FTLD.

36. Применение по п.29, где заболевание представляет собой полиглутаминовое расстройство.

37. Применение по п.29, где заболевание представляет собой болезнь Хаттингтона, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, дентато-рубро-паллидо-льюисову атрофию или спинально-церебеллярную атаксию.

38. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для применения в способе лечения или профилактики заболевания человека или млекопитающего, где заболевание представляет собой рак кожи или меланому или вирусное, бактериальное или протозойное заболевание.

39. Применение по п.38, где вирусное, бактериальное или протозойное заболевание выбрано из гепатита С, ВИЧ, вируса Западного Нила (WNV) и малярии.

40. Применение по любому из пп.29-39 в виде фармацевтической композиции, включающей соединение и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

41. Способ лечения или профилактики заболевания у субъекта, включающий введение субъекту профилактически или терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13, где заболевание представляет собой заболевание белковой агрегации.

42. Способ по п.41, где заболевание представляет собой TDP-43 протеинопатию.

43. Способ по п.41, где заболевание представляет собой таупатию.

44. Способ по п.43, где заболевание представляет собой таупатию, необязательно выбранную из следующей группы: болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич (PSP), фронтотемпоральная деменция (FTD), FTD с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (FTDP 17), синдром лобно-височной лобарной дегенерации (FTLD); комплекс расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия (DDPAC), паллидо-понто-нигральная дегенерация (PPND), гуам-ALS синдром, паллидо-нигро-льюисовая дегенерация (PNLD), кортикобазальная дегенерация (CBD), деменция с аргирофильными волокнами (AgD), деменция боксеров (DP) или хроническая травматическая энцефалопатия (СТЕ), синдром Дауна (DS), деменция с тельцами Леви (DLB), подострый склерозирующий панэнцефалит (SSPE), мягкое когнитивное нарушение (MCI), болезнь Ниманна-Пика типа С (NPC), синдром Санфилиппо типа В (или мукополисахаридоз III В (MPS III В)), или миотоническая дистрофия (DM), DM1 или DM2, или амиотрофический латеральный склероз (ALS).

45. Способ по п.44, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

46. Способ по п.41, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.

47. Способ по п.41, где заболевание представляет собой PSP, ALS или FTLD.

48. Способ по п.41, где заболевание представляет собой полиглутаминовое расстройство.

49. Способ по п.41, где заболевание представляет собой болезнь Хаттингтона, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, дентато-рубро-паллидо-льюисову атрофию или спинально-церебеллярную атаксию.

50. Способ лечения или профилактики заболевания у субъекта, включающий введение субъекту профилактически или терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14, где заболевание представляет собой рак кожи или меланому или вирусное, бактериальное или протозойное заболевание.

51. Способ по п.50, где вирусное, бактериальное или протозойное заболевание выбрано из гепатита С, ВИЧ, вируса Западного Нила (WNV) и малярии.

52. Способ по любому из пп.41-51 в виде фармацевтической композиции, включающей соединение и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

53. Способ обращения и/или ингибирования агрегации белка, включающий контакт белка с эффективным количеством соединения или композиции по любому из пп.1-13, в котором агрегация необязательно связана с заболеванием, включающий стадию введения нуждающемуся в данном лечении млекопитающему профилактически или терапевтически эффективного количества указанного соединения или композиции.

54. Способ дезактивации патогена в образце, включающий стадии введения соединения по любому из пп.1-4 в образец и затем воздействия на образец светом.

55. Способ получения соединения по любому из пп.1-4 из N-защищенного 3,7-диамино-10Н-фенотиазина, включающий стадии деблокирования кольцевой аминогруппы (DP) и образования соли (SF).

56. Способ по п.55, где N-защищенный 3,7-диамино-10Н-фенотиазин представляет собой соединение формулы (II)

где R^Prot представляет собой защитную группу аминогруппы и каждый из R¹ и R⁹ представляет собой -Н;

каждый из R^3NA, R^3NB, R^7NA, R^7NB представляет собой метил;

R^Prot представляет собой ацил.

57. Способ по любому из пп.55 или 56, где деблокирование кольцевой аминогруппы (DP) и образование соли (SF) проводят одновременно и деблокирование кольцевой аминогруппы (DP) и образование соли (SF) необязательно включают обработку N-защищенного 3,7-диамино-10Н-фенотиазина по меньшей мере одной сульфокислотой, такую как обработка метансульфокислотой и водой, в органическом растворителе с получением бис-(метансульфонатной) соли.