(11)	025016 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201590142
(22)	2013.06.28
(51)	A61K 9/00 (2006.01) A61K 9/24 (2006.01) A61K 31/00 (2006.01)
(31)	12174797.6
(32)	2012.07.03
(33)	EP
(43)	2015.06.30
(86)	PCT/EP2013/063590
(87)	WO 2014/005934 2014.01.09
(71)	(73) БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(72)	Бенке Клаус, Нойманн Хайке, Мюк Вольфганг (DE)
(74)	Беляева Е.Н. (BY)
(54)	ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, СОДЕРЖАЩИЕ 5-ХЛОР-N-({(5S)-2-ОКСО-3-[4-(3-ОКСО-4-МОРФОЛИНИЛ)ФЕНИЛ]-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-5-ИЛ}МЕТИЛ)-2-ТИОФЕН-КАРБОКСАМИД

(57) 1. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма, содержащая 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофен-карбоксамид (I), отличающаяся тем, что она состоит из комбинации быстрого и контролируемого высвобождения, причем контролируемо высвобождаемая доза действующего вещества включена в осмотическую двухкамерную систему, и осмотическая система высвобождения комбинирована с быстро высвобождающей действующее вещество (I) системой с пленочным покрытием, содержащим действующее вещество, или с покрытием в виде порошка или гранулята, содержащим действующее вещество.

2. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что 55-90% действующего вещества (I) включены как контролируемо высвобождаемая часть дозы действующего вещества в осмотическую двухкамерную систему, 10-45% действующего вещества (I) включены как быстро высвобождаемая часть дозы действующего вещества в быстро высвобождающее, содержащее действующее вещество пленочное покрытие или покрытие в виде порошка или гранулята, содержащее действующее вещество.

3. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что осмотическая двухкамерная система, содержащая 55-90% действующего вещества (I), состоит из:

А) слоя действующего вещества с составом

2-25% действующего вещества (I);

60-95% одного или более осмотически активных полимеров;

B) осмотического слоя с составом

40-90% одного или более осмотически активных полимеров;

10-40% осмотически активной добавки;

C) оболочки, состоящей из водопроницаемого, но непроницаемого для компонентов сердцевины материала по меньшей мере с одним отверстием со стороны действующего вещества.

4. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что 10-45% пленочного покрытия, содержащего действующее вещество (I), состоит из 5-30% действующего вещества (I) и 0,1-2% увлажнителя из расчета на сухую массу пленочного покрытия.

5. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что 10-45% покрытия в виде порошка или гранулята, содержащего действующее вещество (I), состоит из 0,5-10% действующего вещества (I) из расчета на массу покрытия в виде порошка или гранулята.

6. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что из фармацевтической лекарственной формы 10-45% действующего вещества (I) заявленного общего количества действующего вещества высвобождаются через 1 ч, 40-70% действующего вещества (I) - через 4 ч и по меньшей мере 80% действующего вещества (I) - через 10 ч, как измерено методом высвобождения USP с помощью аппаратуры 2 (Paddle), где метод высвобождения USP с помощью аппаратуры 2 (Paddle) осуществляется при 75 об/мин в 900 мл фосфат-цитратной буферной смеси со значением рН 6,8 с добавкой 0,4% лаурилсульфата натрия в качестве среды высвобождения и при использовании осаждающего средства согласно Японской фармакопее.

7. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что общая доза действующего вещества (I) составляет 2,5-30 мг.

8. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что действующее вещество (I) находится в кристаллической форме.

9. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по одному из пп.1-8, отличающаяся тем, что действующее вещество (I) находится в микронизированной форме.

10. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что слой действующего вещества осмотической двухкамерной системы содержит полиэтиленоксид с вязкостью 40-100 мПа×с (5%-ный водный раствор, 25°С) в качестве осмотически активного полимера, а осмотический слой осмотической двухкамерной системы содержит полиэтиленоксид с вязкостью 5000-8000 мПа×с (1%-ный водный раствор, 25°С) в качестве осмотически активного полимера.

11. Твердая, принимаемая орально фармацевтическая лекарственная форма по одному из пп.1-10, отличающаяся тем, что мембранная оболочка осмотической двухкамерной системы состоит из ацетата целлюлозы или смеси ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля.

12. Способ получения твердой, орально принимаемой фармацевтической лекарственной формы по одному из пп.1-11, отличающийся тем, что компоненты слоя действующего вещества смешивают, компоненты осмотического слоя смешивают, затем оба компонента спрессовывают в двухслойную таблетку на прессе для двухслойных таблеток, и полученную сердцевину покрывают полупроницаемой мембраной, а оболочку со стороны действующего вещества снабжают одним или более отверстиями, и затем полученную покрытую мембраной сердцевину покрывают слоем действующего вещества с быстрым высвобождением, посредством или нанесения пленочного покрытия, содержащего действующее вещество, или спрессовывания вокруг сердцевины гранулята, полученного путем вихревой грануляции, содержащего действующее вещество.

13. Способ получения твердой, орально принимаемой фармацевтической лекарственной формы по п.12, отличающийся тем, что компоненты слоя действующего вещества после смешивания дополнительно гранулируют.

14. Способ получения твердой, орально принимаемой фармацевтической лекарственной формы по п.12, отличающийся тем, что компоненты осмотического слоя после смешивания дополнительно гранулируют.

15. Лекарственное средство, содержащее твердую, принимаемую орально фармацевтическую лекарственную форму по одному из пп.1-11.

16. Применение твердой, принимаемой орально фармацевтической лекарственной формы по одному из пп.1-11 для получения лекарственного средства для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний.