(11)	025166 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201590363
(22)	2013.08.19
(51)	C07D 401/14 (2006.01) A61K 31/4439 (2006.01) A61K 31/444 (2006.01)
(31)	12181247.3
(32)	2012.08.21
(33)	EP
(43)	2015.06.30
(86)	PCT/EP2013/067218
(87)	WO 2014/029722 2014.02.27
(71)	(73) Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72)	Анзельм Лилли (DE), Бэннер Дэвид (CH), Хаап Вольфганг (DE), Кун Бернд (CH), Любберс Томас, Петерс Йенс-Уве (DE), Шпиннлер Беат (CH)
(74)	Хмара М.В., Рыбаков В.М., Липатова И.И., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА

(57) 1. Соединение формулы (I)

где А¹ представляет собой -S- или -S(O)₂-;

А² представляет собой атом азота или -(СН)-;

R¹ представляет собой атом галогена или галоген-С₁-С₄-алкил;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена;

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-С₁-С₄-алкил, пиразолил, [1,2,3]-триазолил или [1,2,4]-триазолил;

R⁴ и R⁶ независимо выбраны из атома водорода, С₁-С₄-алкила, галоген-C₁-С₄-алкила и галогенфенила; и

R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси, галоген-С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкилпиридинил, галогенпиридинил или С₁-С₄-алкилпиразолил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где А¹ представляет собой -S(O)₂-.

3. Соединение по п.1 или 2, где А² представляет собой -(СН)-.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R¹ представляет собой атом хлора, брома, иода или трифторметил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R² представляет собой атом галогена.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R² представляет собой атом хлора или фтора.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R³ представляет собой атом галогена.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R³ представляет собой атом хлора.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R⁴ и R⁶ независимо выбраны из атома водорода и галоген-С₁-С₄-алкила.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R⁴ и R⁶ независимо выбраны из атома водорода и трифторметила.

11. Соединение по любому из пп.1-10, где R⁵ представляет собой атом водорода, С₁-С₄-алкокси, галоген-С₁-С₄-алкокси, атом галогена, С₁-С₄-алкилпиридинил или С₁-С₄-алкилпиразолил.

12. Соединение по любому из пп.1-11, где R⁵ представляет собой атом водорода, метокси, трифторэтокси, атом фтора, трифторпропилокси, атом брома, метилпиридинил или метилпиразолил.

13. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из следующих соединений:

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирроли­дин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбо­новой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсуль­фонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфо­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол­сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфо­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(4'-фтордифенил-3-илсульфанил)пирро­лидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-хлорпиридин-2-илсульфанил)пирро­лидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(пиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(4'-фтордифенил-3-сульфонил)пирро­лидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-хлорпиридин-2-сульфонил)пирро­лидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбо­нил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-хлорпиридин-2-илсульфанил)пирро­лидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(пиридин-2-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин-2-илсульфанил)пирро­лидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-илсульфа­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-трифторметилпиридин-2-илсульфа­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)пирро­лидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин-2-сульфонил)пирро­лидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-сульфо­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-трифторметилпиридин-2-сульфо­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-5-трифторметилфенилсуль­фанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;

(2S,4R)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)фенилсуль­фонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-5-трифторметилбензолсульфо­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-(4-бром-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбо­нил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопро­панкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопро­панкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопропан­карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)-амида;

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопро­панкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-(2-фторбензолсульфонил)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-фторбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-пиразол-1-ил-бензолсульфо­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-бензолсульфо­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-бензолсульфо­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

((2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-пиразол-1-ил-бензолсульфо­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-бензолсульфо­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-бензолсульфо­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида.

14. Соединение по любому из пп.1-13, выбранное из следующих соединений:

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфо­нил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол­сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсуль­фонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;

(2S,4R)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;

(2S,4R)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)фенилсульфо­нил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;

(2S,4R)-4-(4-бром-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирро­лидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил­сульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)цикло­пропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопро­панкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)цикло­пропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида и

(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопро­панкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида.

15. Применение соединения по любому из пп.1-14 в качестве терапевтически активного вещества.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 и терапевтически инертный носитель.

17. Применение соединения по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий или диабетической нефропатии.

18. Применение соединения по любому из пп.1-14 для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий или диабетической нефропатии.

19. Способ лечения или профилактики для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий или диабетической нефропатии, включающий введение эффективного количества соединения, как определено в любом из пп.1-14.