Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 11´2016

(11)

024940 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

201590920

(22)

2013.11.07

(51)

C07D 401/14 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
C07D 407/14 (2006.01)
C07D 417/14 (2006.01)
A61K 31/435 (2006.01)

(31)

61/723,848; 61/774,824

(32)

2012.11.08; 2013.03.08

(33)

US

(43)

2015.09.30

(86)

PCT/US2013/068875

(87)

WO 2014/074675 2014.05.15

(71)

(73) БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

(72)

Бхайд Раджив С., Дунсиа Джон В., Хайнс Джон (US), Наир Сатиш К. (IN), Питтс Уильям Дж. (US), Кумар Шриканта Р. (IN), Гарднер Дэниел С., Муругесан Натесан (US), Паиди Венкатрам Рэдди (IN), Сантелла Джозеф Б. (US), Систла Рамеш (IN), У Хун (US)

(74)

Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Клюкин В.А., Захарова Н.С., Глухарёва А.О., Карпенко О.Ю., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)

(54)

ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ КИНАЗ

(57) 1. Соединение формулы (II)

Увеличить масштаб

где R1 обозначает:

(а) С2-3гидроксиалкил, замещенный 0-4 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, Cl, -ОН, -CHF2, -CN, -CF3, -ОСН3 и циклопропила;

(б) C1-3алкил, замещенный группой -O(C1-3алкил) и 0-4 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, Cl, -ОН, -CHF2, -CN, -CF3 и циклопропила;

(в) С4-8алкил, замещенный 0-7 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, Cl, -ОН, -CHF2, -CF3, -CN, -ОСН3, циклопропила и -ОР(O)(ОН)2;

(г) -(CH2)2-4NHC(O)(C1-6алкил), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-6алкил), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(C1-6алкил) или -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(C1-4алкил)2;

(д) циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН3, C1-6алкила, C1-6гид­роксиалкила, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3алкила), -C(O)NH(C1-6гидроксиалкила), -С(O)NH(С3-6цик­лоалкила), -C(O)NH(C3-6фторциклоалкила), -NHC(O)(C1-3алкила), -NHC(O)О(C1-3алкила), -NHS(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2(C1-3алкила), -S(C1-3алкила), тиазолила, метилпиразолила и C1-3алкила, замещенного группами -ОН и циклопропил;

(е) -(СН2)2(фенил), причем указанный фенил замещен группами -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3алкил) или -S(O)2NH2; или

(ж) пиперидинил, замещенный группой -C(O)(C1-3алкил);

R2 обозначает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил или триазолил, каждый из которых замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -ОН, -CN, C1-3ал­кила, -СН2С(O)ОСН3, -O(C1-3алкила), -NH2, -NH(C1-3алкила), -NH(циклопропила), -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-3ал­кила), -NH(тетрагидропиранила), гидроксипирролидинила, =O, -О(пиперидинила) и пиридинила;

R3 обозначает:

(а) C1-6алкил, замещенный 0-4 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН, -СН3, -CF3 и С3-6цик­лоалкила;

(б) С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН, C1-3гидроксиалкила, -СН3, -CF2H, -NH2 и -С(O)ОСН2СН3;

(в) оксетанил, тетрагидропиранил или фтортетрагидропиранил;

(г) фенил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -CN, -O(C1-3алкила), C1-3гид­роксиалкила, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHS(O)2(C1-3алкил), пиразолила, имидазолила и метилтетразолила; или

(д)

Увеличить масштаб

или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,

где R1 обозначает:

(а) C1-3алкил, замещенный группой -O(C1-3алкил) и 0-4 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, -ОН и -CF3;

(б) С4-8алкил, замещенный 0-5 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, Cl, -ОН, -CHF2, -CF3, -CN, -ОСН3, циклопропила и -ОР(O)(ОН)2;

(в) -(CH2)2-4NHC(O)(C1-3алкил), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-3алкил), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NH(C1-3алкил) или -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(C1-3алкил)2;

(г) циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН3, С1-3алкила, -ОСН3, С1-3гидроксиалкила, -C(O)NH2, -C(O)NH(С1-3алкила), -С(O)NH(С3-5циклоалкила), -С(O)NH(фторциклопро­пила), -NHC(O)(C1-3алкила), -NHC(O)O(C1-3алкила), -S(O)2NH2, -S(O)2(C1-2алкила), -S(C1-2алкила), тиазолила, метилтиазолила и C1-3алкила, замещенного группами -ОН и циклопропил;

(д) -(СН2)2(фенил), где указанный фенил замещен группами -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) или -S(O)2NH2; или

(е) пиперидинил, замещенный группой -C(O)(C1-3алкил);

R2 обозначает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил или триазолил, каждый из которых замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -ОН, -CN, C1-3алкила, -СН2С(O)ОСН3, -O(C1-3ал­кила), -NH2, -NH(C1-3алкила), -NH(циклопропила), -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-3алкила), -NH(тет­рагидропиранила), гидроксипирролидинила, -О(пиперидинила) и пиридинила; или пиридазинил, замещенный группой =O;

R3 обозначает:

(а) С1-5алкил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН, -СН3, -CF3 и циклопропила;

(б) С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН, C1-3гидроксиалкила, -СН3, -CF2H, -NH2 и -С(O)ОСН2СН3;

(в) оксетанил, тетрагидропиранил или фтортетрагидропиранил;

(г) фенил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -CN, -ОСН3, C1-2гид­роксиалкила, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHS(O)2CH3, пиразолила, имидазолила и метилтетразолила; или

(д)

Увеличить масштаб

3. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,

где R1 обозначает -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CHFC(CH3)2OCH3, -CH2CHFC(CH2CH3)2OH, -CH2CHFCH2OCH3, -(СН2)3ОСН3, -(СН2)3ОС(СН3)3, -CH2CF2C(CH3)2OH, -(CH2)2CH(CH3)NHC (О)СН3, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NHCH(CH3)2, -CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2,

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

R2 обозначает

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

R3 обозначает C2-5алкил, -CH2CF3, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CHFCH3, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CF2C(CH3)2OH, -СН(СН3)(циклопропил), С3-4циклоалкил,

Увеличить масштаб

4. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,

где R1 обозначает:

(а) C1-3алкил, замещенный группой -O(C1-3алкил) и 0-4 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, -ОН и -CF3;

(б) С4-8алкил, замещенный 0-5 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, Cl, -ОН, -CHF2, -CF3, -CN, -ОСН3, циклопропила и -ОР(O)(ОН)2; или

(в) -(CH2)2-4NHC(O)(C1-3алкил), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-3алкил), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NH(C1-3алкил) или -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(C1-3алкил)2.

5. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН3, C1-3алкила, -ОСН3, C1-3гидроксиалкила, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3алкила), -C(O)NH(C3-5циклоалкила), -С(O)NH(фтор­циклопропила), -NHC(O)(C1-3алкила), -NHC(O)O(C1-3алкила), -S(O)2NH2, -S(O)2(C1-2алкила), -S(C1-2алкила), тиазолила, метилпиразолила и C1-3алкила, замещенного группами -ОН и циклопропил.

6. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает С2-5алкил, -CH2CF3, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CHFCH3, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2CH2F, -CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CF2C(CH3)2OH или -СН(СН3)(циклопропил).

7. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает С3-4циклоалкил,

Увеличить масштаб

8. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

9. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает

Увеличить масштаб

10. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

11. Применение соединения по любому из пп.1-9 при лечении воспалительного или аутоиммунного заболевания.

12. Применение по п.11, причем заболевание выбрано из болезни Крона, язвенного колита, астмы, реакции "трансплантат против хозяина", отторжения трансплантата, хронической обструктивной болезни легких, болезни Грейвса, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, псориаза, криопирин-ассоциированных периодических синдромов, периодических синдромов, ассоциированных с рецептором TNF, семейной средиземноморской лихорадки, болезни Стилла у взрослых, системного ювенильного идиопатического артрита, рассеянного склероза, нейропатической боли, подагры и подагрического артрита.

13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания.

наверх