(11)	024791 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201490418
(22)	2012.08.06
(51)	C07D 487/08 (2006.01) A61K 31/395 (2006.01)
(31)	61/515,401
(32)	2011.08.05
(33)	US
(43)	2014.05.30
(86)	PCT/US2012/049706
(87)	WO 2013/022818 2013.02.14
(71)	(73) БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
(72)	Пинто Дональд Дж., Корте Джеймс Р., Гиллиган Пол Дж., Фанг Тианан, Смит II Леон М., Ван Юйфэн, Ян У, Евинг Вильям Р. (US)
(74)	Лыу Т.Н., Кондакова Е.В., Угрюмов В.М., Соболев А.Ю. (RU)
(54)	НОВЫЕ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa

(57) 1. Соединение формулы (I)

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, где

кольцевая группа А выбрана из арила, представляющего собой фенил, и 5-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, NH и S, где указанные арил и гетероцикл необязательно замещены R¹;

кольцевая группа В представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NH, S(O)_p и О, где указанный гетероцикл необязательно замещен R¹⁰;

кольцевая группа С представляет собой 4-5-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NR⁹, S(O)_p и О, где указанный гетероцикл необязательно замещен R²;

X¹ выбран из C_1-4 алкилена и C_2-4 алкенилена; необязательно, один или более атомов углерода указанных алкилена и алкенилена могут быть заменены на О;

R¹, в каждом случае независимо, выбран из Н, галогена, NO₂, C_1-6 алкила, ОН, ОМе и CN;

R² выбран из Н, =O, ОН, NH₂, CF₃, галогена и C_1-4 алкила, необязательно замещенного ОН;

R³ выбран из Н и C_1-4 алкила;

в качестве альтернативы R² и R³ совместно с атомами, к которым они непосредственно или косвенно присоединены, образуют кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено =O;

R⁴ выбран из Н, C_1-4 алкила, гидроксила и С_3-6 циклоалкила;

R⁵ выбран из Н и C_1-4 алкила;

R⁶ выбран из Н, галогена, С(О)ОН и C(O)O(C_1-4 алкил);

R⁷ выбран из Н, C_1-4 алкила и CF₃;

в качестве альтернативы R⁶ и R⁷ совместно представляют собой =O;

R⁸, в каждом случае независимо, выбран из Н, галогена, NHC(O)O-C_1-4 алкила, СО₂Н, CO₂(C_1-4 алкил), -(СН₂)₂СО₂Н; NH₂, -CH₂NH_2; -NHCO(C_1-4 алкил), -NHCO₂(CH₂)_1-2O(C_1-4 алкил), -NHCO₂(CH₂)_1-3O(C_1-4 алкил), NHCO₂CH₂CH(C_1-4 алкил)О(С_1-4 алкил), -NHCO₂(CH₂)_1-2OH, -NHCO₂CH₂CO₂H, -NHC(O)NH(C_1-4 алкил), -NHC(O)N(C_1-4 алкил)₂, -NHSO₂(C_1-4 алкил), -CONH₂, -CONH(C_1-4 алкил) и -CON(C_1-4 алкил)₂;

R⁹ выбран из Н и C_1-4 алкила;

R¹⁰, в каждом случае независимо, выбран из Н, галогена, CN, =O, ОН; NH₂, C_1-4 алкокси;

р, в каждом случае независимо, выбран из 0, 1 и 2;

при условии, что исключены следующие соединения:

2. Соединение по п.1, имеющее формулу (II)

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, где

кольцевая группа А выбрана из арила, представляющего собой фенил, и 6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и NH;

кольцевая группа В выбрана из имидазола, пиридина, пиридона и пиридазина;

X¹ выбран из СН₂ и СН=СН;

W и Q, каждый независимо, выбраны из N, NR⁹, CR² и CHR² и

R^2a выбран из Н, NH₂ и C_1-4 алкила.

3. Соединение по п.2 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, где

кольцевая группа А выбрана из фенила и пиперидина;

независимо выбран из

R¹⁰ выбран из Н, галогена и CN.

4. Соединение по п.3, имеющее формулу (III)

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, где

независимо выбран из

W и Q, каждый независимо, выбраны из N и CR²;

R^1a и R^1b, каждый независимо, выбраны из Н и галогена;

R², в каждом случае независимо, выбран из Н и C_1-4 алкила, необязательно замещенного ОН;

R^2a выбран из Н, NH₂ и Me;

R⁴ выбран из Н и C_1-4 алкила;

R⁵ выбран из Н и C_1-4 алкила;

R⁶ независимо выбран из Н, С(О)ОН и C(O)O(C_1-4 алкил);

R⁷ выбран из Н, C_1-4 алкила и CF₃;

в качестве альтернативы R⁶ и R⁷ совместно представляют собой =O и

R¹⁰ выбран из Н, галогена и CN.

5. Соединение по п.4, имеющее формулу (IV)

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, где

W и Q, каждый независимо, выбраны из N и СН;

R^1a и R^1b, каждый независимо, выбраны из Н, F и Cl;

R⁴ выбран из Н, метила, этила, пропила, изопропила и бутила;

R⁵ представляет собой Н;

R⁸ представляет собой NHC(O)O-C_1-4 алкил и

R¹⁰ выбран из Н и CN.

6. Соединение по п.5, имеющее формулу (V)

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, где

R^1a выбран из Н и F;

R^1b представляет собой Cl и

R⁴ выбран из Н, метила, этила и изопропила.

7. Соединение по п.4, имеющее формулу (VI)

или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, где

независимо выбран из

W выбран из N и СН;

Q выбран из N и СН;

R^1a и R^1b, каждый независимо, выбраны из F и Cl;

R⁴ выбран из Н, метила и этила и

R⁸ представляет собой NHC(O)OMe.

8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

где R представляет собой

где R представляет собой

или

где R представляет собой

где R представляет собой

9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фактор свертывания крови XIa и/или калликреин плазмы, содержащая одно или более соединений по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемые носитель или разбавитель.

10. Способ лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.

11. Способ по п.10, в котором тромбоэмболическое заболевание выбрано из группы, состоящей из артериальных сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, венозных сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний и тромбоэмболических заболеваний в камерах сердца или в периферическом кровообращении.

12. Способ по п.11, в котором тромбоэмболическое заболевание выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, мерцательной аритмии, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, эмболии легочной артерии и тромбоза, возникающего вследствие применения медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что способствует тромбозу.

13. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли в терапии тромбоэмболического заболевания.