(11)	023580 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201391744
(22)	2012.05.16
(51)	C07D 401/04 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/4709 (2006.01) A61K 31/4375 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	11305624.6
(32)	2011.05.20
(33)	EP
(43)	2014.03.31
(86)	PCT/EP2012/059145
(87)	WO 2012/159959 2012.11.29
(71)	(73) САНОФИ (FR)
(72)	Брон Ален, Дюкло Оливье, Лассалль Жильбер, Лорж Франц, Мартен Валери (FR), Ритцелер Олаф (DE), Стрюб Орели (FR)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИНО-3-(ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)ПИРИДИН-4-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ РЕЦЕПТОРА VEGF

(57) 1. Соединение, соответствующее формуле (I)

в которой W представляет собой атом азота или группу CH;

Y представляет собой С₂-С₃-алкинилен, 1,4-фенилен, необязательно замещенный R₇, где R₇ представляет собой один или более атом(ов) галогена;

Z представляет собой связь или группу CR₁R₂;

R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из атома водорода, С₁-С₆-алкильной группы, трифторметильной группы, группы (CH₂)_nOR₆, С₃-С₇-циклоалкила, гетероарила или арила, где гетероарил или арил необязательно замещен одним или более атомом(ами) галогена; арил представляет собой моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, и гетероарил представляет собой 5-12-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, включающую от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из О, S или N; или

R₁ и R₂ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, С₃-С₇-циклоалкил;

R₃ представляет собой атом водорода;

R₄ представляет собой группу, выбранную из C₁-C₆-алкильной группы, группы (CH₂)_nOR₆, С₃-С₇-циклоалкила или C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного С₃-С₇-циклоалкилом;

R₅ представляет собой группу, выбранную из атома водорода или C₁-C₆-алкильной группы;

R₆ представляет собой группу, выбранную из атома водорода или C₁-C₆-алкильной группы;

n равен 1, 2 или 3;

в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что W представляет собой атом азота или группу CH в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, отличающееся тем, что W представляет атом азота в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Y представляет собой С₂-С₃-алкинилен в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

5. Соединение формулы (I) по п.4, отличающееся тем, что Y представляет собой этинилен в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что

Z представляет собой связь, группу CR₁R₂;

R₁ представляет собой группу, выбранную из атома водорода, С₁-С₆-алкильной группы, группы (CH₂)_nOR₆, C₃-C₇-циклоалкила, арила или 5- или 6-членного гетероарила;

R₂ представляет собой группу, выбранную из атома водорода, C₁-C₆-алкильной группы или трифторметила;

R₆ представляет собой группу, выбранную из атома водорода или C₁-С₆-алкильной группы;

n равен 1, 2 или 3;

в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что

Z представляет собой группу CR₁R₂;

R₁ представляет собой группу, выбранную из атома водорода, C₁-C₆-алкильной группы, группы (CH₂)_nOR₆, C₃-C₇-циклоалкила, арила или 5- или 6-членного гетероарила;

R₂ представляет собой группу, выбранную из атома водорода, C₁-C₆-алкильной группы или трифторметила;

R₆ представляет собой группу, выбранную из атома водорода или C₁-C₆-алкильной группы; и

n равен 1, 2 или 3;

в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что R₄ представляет собой группу, выбранную из С₁-С₆-алкильной группы, группы (CH₂)_nOR₆, С₃-С₇-циклоалкила или С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного С₃-С₇-циклоалкилом, в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что R₄ представляет собой C₁-C₆-алкил в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

10. Соединение формулы (I) по п.9, отличающееся тем, что R₄ представляет собой этил в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

11. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что R₅ представляет собой группу, выбранную из атома водорода или C₁-C₆-алкильной группы, в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

12. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R₅ представляет собой атом водорода в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

13. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что

W представляет собой атом азота или группу CH;

Y представляет собой С₂-С₃-алкинилен, 1,4-фенилен, необязательно замещенный R₇, который представляет собой атом галогена;

Z представляет собой связь или группу CR₁R₂;

R₁ представляет собой группу, выбранную из атома водорода, C₁-C₆-алкильной группы, группы (CH₂)_nOR₆, С₃-С₇-циклоалкила, арила или 5- или 6-членного гетероарила, причем арил или гетероарил необязательно замещен атомом галогена;

R₂ представляет собой группу, выбранную из атома водорода, C₁-C₆-алкильной группы или трифторметила;

R₃ представляет собой атом водорода;

R₄ представляет собой группу, выбранную из C₁-C₆-алкильной группы, группы (CH₂)_nOR₆, С₃-С₇-циклоалкила или C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного С₃-С₇-циклоалкилом;

R₅ представляет собой группу, выбранную из атома водорода или C₁-C₆-алкильной группы;

R₆ представляет собой группу, выбранную из атома водорода или C₁-C₆-алкильной группы;

n равен 1, 2 или 3;

в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

14. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₇-циклоалкил в форме основания, или аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси.

15. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из

2-амино-1-этил-7-((3R)-3-гидрокси-4-метокси-3-метилбут-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-пропил-7-((3R)-3-гидрокси-4-метокси-3-метилбут-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-7-(3,4-дигидрокси-3-метилбут-1-инил)-1-этил-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-этил-7-(3-гидрокси-3-пиридин-2-илбут-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтири­дин-4-она;

2-амино-1-этил-7-[(3R)-3-гидрокси-4-метокси-3-метилбут-1-инил]-3-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-(циклопропилметил)-7-(3-гидроксипент-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтири­дин-4-она;

2-амино-1-этил-7-[(3R)-3-гидрокси-4-метокси-3-метилбут-1-инил]-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-хино­лин-4-она;

2-амино-7-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-этил-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-этил-7-[3-(2-фторфенил)-3-гидроксибут-1-инил]-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтири­дин-4-она;

2-амино-1-циклопентил-7-(3-гидроксипент-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-7-(3-гидроксипент-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1-(3-метоксипропил)-1Н-[1,8]нафтири­дин-4-она;

2-амино-7-(3-гидроксипент-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-этил-7-[(1-гидроксициклобутил)этинил]-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-этил-7-[(1-гидроксициклопентил)этинил]-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-этил-7-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-этил-7-(3-гидрокси-3-метилпент-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-этил-7-(3-гидрокси-3-фенилбут-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-этил-7-[3-(3-фторфенил)-3-гидроксибут-1-инил]-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтири­дин-4-она;

2-амино-1-этил-3-(1Н-имидазол-2-ил)-7-(4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-фенилбут-1-инил)-1Н-[1,8]­нафтиридин-4-она;

2-амино-7-(3-циклопропил-3-гидроксибут-1-инил)-1-этил-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтири­дин-4-она;

2-амино-1-этил-7-[3-гидрокси-3-(тиофен-2-ил)бут-1-инил]-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтири­дин-4-она;

2-амино-1-этил-7-(3-гидроксибут-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-этил-7-(3-гидроксипент-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-этил-7-(3-гидроксигекс-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-этил-7- (3-гидрокси-4-метилпент-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-1-этил-7-(3-гидрокси-3-фенилпрол-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-4-она;

2-амино-7-((3R)-3,4-дигидрокси-3-метилбут-1-инил)-1-этил-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1,8-нафтиридин-4(1Н)-она;

2-амино-7-((3S)-3,4-дигидрокси-3-метилбут-1-инил)-1-этил-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1,8-нафтиридин-4(1Н)-она;

2-амино-1-этил-7-((3S)-3-гидрокси-4-метокси-3-метилбут-1-инил)-3-(1Н-имидазол-2-ил)-1,8-нафти­ридин-4(1Н)-она,

или их фармацевтически приемлемых солей, или энантиомеров, или диастереоизомеров, или их смеси.

16. Способ получения соединения формулы (I), где радикал W представляет собой атом азота, по любому из пп.1-13, или его фармацевтически приемлемой соли, или энантиомера, или диастереоизомера, или их смеси, характеризующийся тем, что соединение формулы (VII)

в которой X представляет собой хлор или бром, PG представляет собой защитную группу, a R₄ и R₅ имеют значения, как определено в общей формуле (I), по любому из пп.1-13, подвергают реакции с соединением общей формулы (XVa)

в которой R₁, R₂ и R₃ имеют значения, как определено в общей формуле (I), по любому из пп.1-13, или подвергают реакции с соединением общей формулы (XVb)

в которой R₃ и R₇ имеют значения, как определено в общей формуле (I), по любому из пп.1-13,

стадию снятия защиты проводят до или после реакции соединения формулы (VII) с соединением общей формулы (XVa) или с соединением общей формулы (XVb) в присутствии HCl в диоксане или трифторуксусной кислоты в этаноле или дихлорметане при температуре между -5 и 60°C с получением соединения формулы (I).

17. Лекарственное средство для предотвращения и/или лечения заболеваний, в которые вовлечен рецептор фактора роста эндотелия сосудов VEGFR-3, включающее соединение формулы (I) по любому из пп.1-15, или его фармацевтически приемлемую соль, или энантиомер, или диастереоизомер, или их смесь.

18. Фармацевтическая композиция для предотвращения и/или лечения заболеваний, в которые вовлечен рецептор VEGFR-3, включающая соединение по любому из пп.1-15, или его фармацевтически приемлемую соль, или энантиомер, или диастереоизомер, или их смесь, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

19. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболеваний, в которые вовлечен рецептор VEGFR-3.

20. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения рака и метастазов.

21. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболеваний, выбранных из глиабластомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, саркомы Капоши, кожной ангиосаркомы, солидных опухолей, лимфомы, меланомы, рака груди, колоректального рака, рака легкого, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака почек, рака головы и шеи, рака печени, рака яичников, рака дыхательного тракта и грудной клетки.

22. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения неонкологических пролиферативных заболеваний и патологического ангиогенеза, связанного с VEGFR-3.

23. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из артроза, рестеноза, псориаза, гемангимы, лимфангиомы, глаукомы, гломерунефрита, диабетической нефропатии, нефросклероза, тромботического микроангиопатического синдрома, цирроза печени, атеросклероза, отторжения трансплантируемого органа, заболеваний глаз, включающих процесс ангиогенеза или лимфоангиогенеза.

24. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения хронического или нехронического воспаления, инфицирования микроорганизмами и аутоиммунных заболеваний.

25. Применение по п.24, где заболеванием является ревматоидный артрит.

26. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения редких заболеваний, выбранных из лимфангиолейомиоматоза или болезни Горхема.