(11)	023556 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201001356
(22)	2009.03.23
(51)	A61K 31/4353 (2006.01) C07D 471/14 (2006.01) A61P 31/00 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	614/MUM/2008
(32)	2008.03.24
(33)	IN
(43)	2011.06.30
(86)	PCT/EP2009/053399
(87)	WO 2009/118296 2009.10.01
(71)	(73) 4ЭсЦэ АГ (DE)
(72)	Гекелер Фолькер, Майер Томас, Циммерманн Астрид, Хофманн Ханс-Петер (DE), Кулкарни Санджеев А., Джагтап Анил П., Чауре Ганеш С. (IN)
(74)	Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU)
(54)	1,2-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ-4-АМИНОИМИДАЗОХИНОЛИНЫ

(57) 1. Соединение формулы I

где R₁ выбран из алкила, алкинила, арила, алкокси, гетероциклила и гетероарила, где алкил, алкинил, арил, алкокси, гетероциклил или гетероарил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из -ОН, галогена, -CO-N(R₄)₂, -N(R₄)₂, группы -СО-С_1-10алкил, группы -СО-О-С_1-10алкил, -N₃, арила и гетероциклила, где каждый R₄ независимо выбран из -С_1-10алкила, группы -C_1-10алкил-арил или арила;

А представляет собой C₁-С₆алкил;

В представляет собой -N(R₂)(R₃);

R₂ представляет собой -(CO)-R₅;

R₅ выбран из алкила, алкинила, арила, гетероциклила и гетероарила, каждый из которых возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -ОН, галогена, -CN, -NO₂, -СООН, -SH, группы -CO-C_1-6ал­кил, группы -CO-O-C_1-6алкил, -N₃, арила, гетероциклила, группы -СО-арил и группы -СО-гетероциклил;

R₃ выбран из гетероарила, циклоалкила и гетероциклила, где гетероарил, циклоалкил или гетероциклил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкокси, галогена, -ОН, -N₃, трифторметила, группы -алкил-арил, группы -О-алкил-арил, группы -СО-арил, арила, гетероциклила, гетероарила, группы -СО-гетероарил, группы -СО-O-алкил, группы -CO-N-алкил, группы -CO-N-арил,

где гетероарильная группа представляет собой ароматическое кольцо или кольцевую систему, которое(ая) содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S и N;

гетероциклильная группа представляет собой неароматическую моно- или бициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, SO_x или N, где х равен 0, 1 или 2,

алкильная группа представляет собой группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 10 атомов углерода,

алкенильная группа представляет собой группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь,

алкинильная группа представляет собой группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и включающую углерод-углеродную тройную связь,

группа алкокси представляет собой алкильную группу, как она определена выше, присоединенную через атом кислорода,

циклоалкильная группа является моноциклической или полициклической и имеет от 3 до 10 кольцевых атомов углерода,

арил представляет собой фенил, нафтил, дифенил, флуоренил или инденил,

или его фармацевтически приемлемые сольваты, соли, N-оксиды или стереоизомеры либо их комбинации.

2. Соединение формулы I по п.1, где R₁ представляет собой алкинил или алкокси.

3. Соединение формулы I по п.1 или 2, где R₃ представляет собой гетероциклил, который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкенила, галогена и -ОН.

4. Соединение формулы I по п.1 или 2, где R₃ выбран из диоксотетрагидротиофенила, пиперидинила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранила и азабициклооктанила, каждый из которых возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила, арила, алкила, алкокси и трифторметила.

5. Соединение формулы I по любому из пп.1, 3 или 4, где R₁ представляет собой этил.

6. Соединение формулы I по любому из пп.1-5, где R₅ представляет собой метил.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой

N-[4-(4-амино-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N-(1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил)аце­тамид,

N-[4-(4-амино-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N-(1-метил-1-оксидопиперидин-4-ил)ацета­мид,

3-{ацетил[4-(4-амино-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]амино}-2,5-ангидро-1,3,4-тридезокси­пентит,

N-[4-(4-амино-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-N-(1-бензил-2-метил-1-оксидопирролидин-3-ил)ацетамид,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, чувствительных к активации Toll-подобных рецепторов 7 (TLR7).

9. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, чувствительного к активации Toll-подобных рецепторов 7 (TLR7), содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I по любому из пп.1-7 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, содержащая соединение формулы I в количестве, достаточном для обеспечения дозы субъекту от примерно 100 нг/кг до примерно 50 мг/кг соединения.

11. Применение соединения по любому из пп.1-7 в лечении вирусного или неопластического заболевания.

12. Применение фармацевтической композиции по п.9 или 10 в лечении вирусного или неопластического заболевания.

13. Применение соединения по любому из пп.1-7 в лечении рака, выбранного из группы, включающей рак молочной железы, мочевого пузыря, костей, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, эндокринных желез, пищевода, эндометрия, герминогенный рак, рак головы и шеи, печени, легкого, гортани и гипофаринкса, мезотелиому, саркому, рак яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почки, тонкой кишки, мягких тканей, яичка, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы; наследственный рак, ретинобластому и опухоль Вильмса; лейкемию, лимфому, неходжкинскую болезнь (non-Hodgkin's disease), хроническую и острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому; миелодиспластический синдром, неоплазию плазматических клеток, паранеопластические синдромы, рак неизвестной первичной локализации и злокачественные опухоли, связанные с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

14. Применение фармацевтической композиции по п.9 или 10 в лечении рака, выбранного из группы, включающей рак молочной железы, мочевого пузыря, костей, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, эндокринных желез, пищевода, эндометрия, герминогенный рак, рак головы и шеи, печени, легкого, гортани и гипофаринкса, мезотелиому, саркому, рак яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почки, тонкой кишки, мягких тканей, яичка, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы; наследственный рак, ретинобластому и опухоль Вильмса; лейкемию, лимфому, неходжкинскую болезнь, хроническую и острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому; миелодиспластический синдром, неоплазию плазматических клеток, паранеопластические синдромы, рак неизвестной первичной локализации и злокачественные опухоли, связанные со СПИДом.

15. Применение соединения по любому из пп.1-7 в лечении медицинского состояния, выбранного из группы, включающей остроконечные бородавки; обыкновенные бородавки; роговые бородавки; гепатит В; гепатит С; простой герпес типа I и типа II; контагиозный моллюск; вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); цитомегаловирус (CMV); вирусы ветряной оспы и опоясывающего лишая (VZV); интраэпителиальные неоплазии; грибковые заболевания; неопластические заболевания; паразитарные заболевания; бактериальные инфекции; экзему; эозинофилию; эссенциальную тромбоцитемию; проказу; рассеянный склероз; синдром Омена; дискоидную волчанку; болезнь Боуэна; бовеноидный папулез; атопические заболевания; астму; аллергию; аллергический ринит; системную красную волчанку; рецидивные грибковые заболевания, периодонтит и хламидиоз; или для улучшения или стимулирования заживления ран.

16. Применение по п.15, где медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из интраэпителиальной цервикальной неоплазии, вируса папилломы человека (HPV), ассоциированных неоплазий, кандидоза, аспергиллеза, криптококкового менингита, базально-клеточной карциномы, волосатоклеточного лейкоза, саркомы Капоши, почечно-клеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, миелолейкоза, множественной миеломы, меланомы, неходжкинской лимфомы, Т-клеточной лимфомы кожи, пневмоцистной пневмонии, криптоспоридиоза, гистоплазмоза, токсоплазмоза, трипаносомной инфекции, лейшманиоза, туберкулеза, инфекции, вызванной Mycobacterium avium, и атопического дерматита.

17. Применение по п.15, где раны представляют собой хронические раны.

18. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве адъюванта вакцин для выработки клеточного иммунитета.

19. Применение соединения по любому из пп.1-7 для использования в изготовлении лекарственного средства для активации TLR7.

20. Применение фармацевтической композиции по п.9 или 10 в лечении медицинского состояния, выбранного из группы, включающей остроконечные бородавки; обыкновенные бородавки; роговые бородавки; гепатит В; гепатит С; простой герпес типа I и типа II; контагиозный моллюск; вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); цитомегаловирус (CMV); вирусы ветряной оспы и опоясывающего лишая (VZV); интраэпителиальные неоплазии; грибковые заболевания; неопластические заболевания; паразитарные заболевания; бактериальные инфекции; экзему; эозинофилию; эссенциальную тромбоцитемию; проказу; рассеянный склероз; синдром Омена; дискоидную волчанку; болезнь Боуэна; бовеноидный папулез; атопические заболевания; астму; аллергию; аллергический ринит; системную красную волчанку; рецидивные грибковые заболевания, периодонтит и хламидиоз; или для улучшения или стимулирования заживления ран.

21. Применение по п.20, где медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из интраэпителиальной цервикальной неоплазии, вируса папилломы человека (HPV), ассоциированных неоплазий, кандидоза, аспергиллеза, криптококкового менингита, базально-клеточной карциномы, волосатоклеточного лейкоза, саркомы Капоши, почечно-клеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, миелолейкоза, множественной миеломы, меланомы, неходжкинской лимфомы, Т-клеточной лимфомы кожи, пневмоцистной пневмонии, криптоспоридиоза, гистоплазмоза, токсоплазмоза, трипаносомной инфекции, лейшманиоза, туберкулеза, инфекции, вызванной Mycobacterium avium, и атопического дерматита.

22. Применение по п.20, где раны представляют собой хронические раны.

23. Применение фармацевтической композиции по п.9 или 10 в качестве адъюванта вакцин для выработки клеточного иммунитета.

24. Применение фармацевтической композиции по п.9 или 10 для использования в изготовлении лекарственного средства для активации TLR7.