(11)	023503 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201200751
(22)	2010.11.18
(51)	A61K 47/48 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	61/262,463; 61/290,072
(32)	2009.11.18; 2009.12.24
(33)	US
(43)	2013.03.29
(86)	PCT/US2010/057292
(87)	WO 2011/063158 2011.05.26
(71)	(73) НЕКТАР ТЕРАПЬЮТИКС (US)
(72)	Чун Энтони О., Ли Сеодзу, Джоши Бхалчандра В., Брэй Брайан, Не Шаоюн, Спенс Патрик, Козловски Энтони, Макманус Сэмьюел, Типнис Сачин, Лэвати Грег, Суоллоу Дэвид, Шефер Энтони Г., Хендли Джон Р. (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ГАЛОГЕНВОДОРОДНАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА КОНЪЮГАТА МНОГОЛУЧЕВОГО ПОЛИМЕРА И ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ ЕЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

(57) 1. Галогенводородная солевая форма конъюгата полимер-активное вещество, имеющего структуру (I)

где каждое n представляет собой целое число, находящееся в пределах от 20 до 500, и более чем 95 мол.% основных атомов азота иринотекана протонировано до галогенводородной (НХ) солевой формы, где X выбран из фтора, хлора, брома и йода.

2. Галогенводородная соль по п.1, где более 96 мол.% основных атомов азота иринотекана протонировано до галогенводородной солевой формы.

3. Галогенводородная соль по п.1 или 2, где галогенводородная соль является хлористо-водородной солью.

4. Галогенводородная соль по п.1 или 2, где средневзвешенная молекулярная масса конъюгата составляет 23000 Да.

5. Способ приготовления галогенводородной соли конъюгата полимер-активное вещество, имеющего структуру (I) по п.1

где способ включает:

(i) обработку глицин-иринотеканового галогенводорода, в котором аминогруппа глицина находится в защищенной форме, молярным избытком галогенводородной кислоты для удаления защитной группы с образованием незащищенного глицин-иринотеканового галогенводорода;

(ii) связывание полученного незащищенного глицин-иринотеканового галогенводорода с полимерным агентом, несущим активный сложный эфир, в присутствии основания с образованием галогенводородной соли 4-лучевого пентаэритритолил-полиэтиленгликоль-карбоксиметил-глицин-иринотекана;

(iii) выделение осаждением соли галогенводородной соли 4-лучевого пентаэритритолил-полиэтиленгликоль-карбоксиметил-глицин-иринотекана, имеющего структуру (I), указанную в п.1.

6. Способ по п.5, где выделенный галогенводород 4-лучевого пентаэритритолил-полиэтиленгликоль-карбоксиметил-глицин-иринотекана содержит более 95 мол.% основных атомов азота иринотекана в галогенводородной (НХ) солевой форме.

7. Способ по п.5, где галогенводородную кислоту добавляют в форме этанольного раствора.

8. Способ по любому из пп.5-7, где глицин-иринотекановый галогенводород в защищенной форме представляет собой трет-бутилоксикарбонил(Boc)-глицин-иринотекановый гидрохлорид, где аминогруппа глицина является Boc-защищенной.

9. Способ по любому из пп.5-8, где этап (i) дополнительно включает выделение глицин-иринотеканового галогенводорода перед этапом (ii).

10. Способ по п.5, в котором основание представляет собой триэтиламин.

11. Композиция для лечения рака, содержащая в качестве активного вещества галогенводородную соль 4-лучевого пентаэритритолил-полиэтиленгликоль-карбоксиметил-глицин-иринотекана, полученную способом по любому из пп.5-10.

12. Фармацевтически приемлемая композиция для лечения рака, содержащая галогенводородную соль полимерного агента, несущего активный сложный эфир по любому из пп.1-4 или композицию по п.11 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

13. Композиция по п.12, где полимерный агент, несущий активный сложный эфир, получен способом, включающим алкоксилирование в подходящем растворителе предварительно выделенного способного алкоксилироваться олигомера с образованием алкоксилированного полимера, где предварительно выделенный способный алкоксилироваться олигомер имеет средневзвешенную молекулярную массу более 300 Да; модификацию алкоксилированного полимера на одном или более этапах со связыванием активного сложного эфира с получением полимерного агента, несущего активный сложный эфир.

14. Композиция по п.13, где полимерный агент, несущий активный сложный эфир, имеет следующую структуру:

где каждое n находится в пределах от 40 до 500.

15. Способ лечения рака у млекопитающего субъекта путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой композиции по п.12 субъекту, диагностированному как имеющему одну или более раковых плотных опухолей, в течение периода времени, эффективного для выработки ингибитора роста плотной опухоли у субъекта.

16. Композиция, содержащая галогенводородные соли 4-лучевых полимерных конъюгатов, где по меньшей мере 90% 4-лучевых конъюгатов в композиции имеют структуру формулы

С-[СН₂-O-(CH₂CH₂O)_n-CH₂-C(O)-Term]₄,

где n в каждом случае является целым числом, имеющим значение от 20 до 500;

Term представляет -NH-CH₂-C(О)-О-ирино ("GLY-ирино"), где ирино представляет собой остаток иринотекана и в каждом остатке ирино по меньшей мере в 90% 4-лучевых конъюгатов в композиции каждая аминогруппа будет либо протонирована, либо непротонирована, где любая протонированная аминогруппа является хлористо-водородной солью.