(11)	023670 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201171172
(22)	2010.03.25
(51)	A61K 31/517 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 25/16 (2006.01) A61P 25/02 (2006.01) A61P 25/14 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) A61P 25/30 (2006.01) A61P 25/08 (2006.01) A61P 25/18 (2006.01) A61P 25/22 (2006.01) A61P 25/24 (2006.01)
(31)	0901460
(32)	2009.03.27
(33)	FR
(43)	2012.04.30
(86)	PCT/FR2010/050549
(87)	WO 2010/109148 2010.09.30
(71)	(73) САНОФИ (FR)
(72)	Марсиньяк Жильбер, Нав Жан-Франсуа, Вивьяни Фабрис (FR)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНДИОНА

(57) 1. Применение соединения общей формулы (I)

где А означает арил;

R₁ означает -C(O)R, где R является атомом водорода;

R₂ означает атом галогена, группу (C₁-С₆)алкил, необязательно замещенную группой -NH₂ или -NHC(O)Rb, где Rb означает (C₁-С₆)алкильную группу;

группу -ORa, где Ra означает группу (C₁-С₆)алкил, необязательно замещенную одним или несколькими атомом(ами) галогена, одной или несколькими гидроксигруппой(ами);

R₃ означает цианогруппу,

арильную или гетероарильную группу, группу (C₁-С₆)алкокси, необязательно замещенную группой
-C(O)NRbRc, где Rb и Rc образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклоалкильную группу;

R₄ означает атом водорода;

m и n означают, независимо друг от друга, величину 0 или 1;

р и р' означают, независимо друг от друга, величину 1 или 2 при условии, что когда значение р равно 2, тогда группы R₂ находятся на разных атомах углерода и могут отличаться друг от друга, а когда значение р' равно 2, тогда группы R₃ находятся на разных атомах углерода и могут отличаться друг от друга;

q имеет значение 0, тогда гетероциклическая азотсодержащая группа, соединенная с атомом азота и находящаяся в положении 1 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового ядра, не имеет мостиковой связи и имеет вид

где R₁, R₄, m и n определены выше;

r имеет значение 1;

где гетероарил представляет собой ароматическую моноциклическую систему, содержащую 5-14 звеньев и от одного до нескольких гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

где арил представляет собой моноциклическую ароматическую систему, содержащую 5-14 звеньев в цикле;

где гетероциклоалкил представляет собой насыщенный цикл, содержащий 3-8 атомов углерода и содержащий от одного до нескольких гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, по меньшей мере в одном из циклов,

в форме основания или кислотно-аддитивной соли,

для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики психических расстройств и неврологических расстройств, где психические расстройства выбирают из тревоги, депрессии, нарушений настроения, бессонницы, бредовых расстройств, обсессивных расстройств, психозов, нарушений, связанных с шизофренией, нарушений, связанных с дефицитом внимания и гиперактивностью (TDAH) у гиперкинетических детей, нарушений, связанных с применением психотропных веществ, мигрени, стресса, нарушений, связанных с психосоматическими заболеваниями, приступов паники, эпилепсии, мнезических нарушений, когнитивных расстройств, нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, нарушений внимания или сна, ишемии, нарушений, связанных с черепными травмами, нарушений, связанных с острыми или хроническими нейродегенеративными заболеваниями; где неврологические расстройства, проявляющиеся в виде двигательных или моторных нарушений или расстройств, ассоциированных с патологией, выбирают из дискинезий, болезни Паркинсона, постэнцефалического паркинсонизма, допа-чувствительных дистоний, синдрома Ши-Драгера, синдрома периодического нарушения движений конечностей (ПНДК), синдрома периодического нарушения движений конечностей во сне (ПНДКС), синдрома Туретта, синдрома усталых ног (СУН).

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что нарушения, связанные с применением психотропных веществ, выбирают из злоупотреблений веществом и/или зависимости от вещества.

3. Применение по п.2, отличающееся тем, что злоупотребления веществом и/или зависимости от вещества представляют собой алкогольную зависимость и/или никотиновую зависимость.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что когнитивное расстройство представляет собой старческую деменцию.

5. Применение по п.1, отличающееся тем, что нарушение, связанное с острыми или хроническими нейродегенеративными заболеваниями, представляет собой хорею и хорею Хантингтона.

6. Применение по п.1, отличающееся тем, что двигательные или моторные нарушения или расстройства ассоциированы с болезнью Паркинсона.

7. Применение по п.6, отличающееся тем, что моторные нарушения или расстройства выбирают из дрожания в покое, ригидности, брадикинезии и недостаточности постуральных рефлексов.

8. Применение по п.1 а) в лечении и/или профилактике нарушений, связанных с шизофренией, (i) в профилактике и/или лечении положительных или отрицательных симптомов и/или (ii) в профилактике и/или лечении мнезического дефицита, b) в лечении и/или профилактике нарушений, ассоциированных с болезнью Паркинсона, (i) в профилактике и/или в симптоматическом лечении двигательных расстройств, депрессии и/или когнитивных нарушений и/или (ii) в ее основном лечении, и/или (с) в лечении и/или профилактике нарушений, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, (i) в профилактике и/или в симптоматическом лечении когнитивных нарушений и/или поведенческих нарушений и/или (ii) в ее основном лечении.

9. Применение по п.1, отличающееся тем, что неврологические расстройства проявляются в виде двигательных или моторных нарушений или расстройств, ассоциированных с травмами спинного мозга.

10. Применение по п.9, отличающееся тем, что травмы спинного мозга выбирают из спинальных травм.

11. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что А означает фенильную группу.

12. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что q=0, m и n, каждый, означают 1.

13. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что R₂ означает (C₁-С₆)алкил.

14. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что R₂ означает метил, замещенный группой -NH-C(O)-Rb, где Rb определен в п.1.

15. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что R₂ означает группу -ORa, где Ra определен в п.1.

16. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что R₂ означает атом галогена или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный -NH₂ или -NHC(O)Rb, где Rb определен в п.1.

17. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что А является фенилом, R₁ является группой -C(O)R, где R означает атом водорода, q равен 0, n и m, каждый, означают 1, R₂ означает -ORa, где Ra определен в п.1.

18. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что А является фенилом, R₁ является группой -C(O)R, где R означает атом водорода, q равен 0, n и m, каждый, означают 1, р=1 и R₂ означает метил, замещенный группой -NHC(O)Rb, где Rb определен в п.1.

19. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что А является фенилом, R₁ является группой -C(O)R, где R означает атом водорода, q равен 0, n и m, каждый, означают 1, р равен 2, один из R₂ означает -ORa, где Ra определен в п.1, а другой из R₂ означает атом галогена.

20. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что группа R₂ находится в положении 6 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового кольца и, кроме того, другая группа R₂, одинаковая или отличающаяся от указанной выше группы R₂, может находиться в положении 7 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового кольца.

21. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что соединение формулы (I) выбирают из следующих соединений:

№ 11: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;

№ 16: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пипери­дин-1-карбальдегид;

№ 72: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пипери­дин-1-карбальдегид;

№ 77: N-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}ацетамид;

№ 97: 4-[5,7-дихлор-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;

№ 111: 4-[6-(дифторметокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пипе­ридин-1-карбальдегид;

№ 251: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;

№ 294: 4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил;

№ 297: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-тиофен-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназо­лин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид;

в форме основания или кислотно-аддитивной соли.