(11) | 023579 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201391682 |
(22) | 2012.05.07 |
(51) | C07D 231/56 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01)
C07D 403/12 (2006.01)
C07D 403/14 (2006.01)
A61K 31/416 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) |
(31) | 11165882.9 |
(32) | 2011.05.12 |
(33) | EP |
(43) | 2014.04.30 |
(86) | PCT/EP2012/058389 |
(87) | WO 2012/152763 2012.11.15 |
(71) | (73) НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.Р.Л. (IT) |
(72) | Ломбарди Борджиа Андреа, Чиомеи Марина, Донати Даниеле, Нези Марчелла (IT) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДАЗОЛА, АКТИВНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ |
(57) 1. Соединение формулы (I)
где Ar представляет собой группу, выбранную из
где R1 выбран из группы A, NR6R7, OR8 и 4-6-членного гетероциклила, где один или несколько атомов углерода замещены на N или О, необязательно замещенного C1-C6 алкилом, OR13, NR11R12, COR10, 5-членным гетероциклилом, где один или несколько атомов углерода замещены на N;
R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, галогена и 6-членного гетероциклила, где один или несколько атомов углерода замещены на N, необязательно замещенного C1-C6 алкилом;
где А представляет собой неразветвленный или разветвленный C1-C6 алкил, замещенный группой NR11R12;
R6 представляет собой водород или неразветвленный или разветвленный C1-C6 алкил, необязательно замещенный NR11R12, или 6-членный гетероциклил, где один или несколько атомов углерода замещены на N или О, необязательно замещенный C1-C6 алкилом;
R7 представляет собой водород, замещенный неразветвленный или разветвленный C1-C6 алкил или 6-членный гетероциклил, где один или несколько атомов углерода замещены на N или О, необязательно замещенный C1-C6 алкилом или OR13, или
R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-6-членную гетероциклильную группу, где один или несколько атомов углерода замещены на N, необязательно замещенную C1-C6 алкилом, OR13, NR11R12, COR10 или 5-членным гетероциклилом, где один или несколько атомов углерода замещены на N;
R8 представляет собой 6-членный гетероциклил, где один или несколько атомов углерода замещены на N, необязательно замещенный C1-C6 алкилом;
R10 представляет собой OR13;
R11 и R12 независимо представляют собой водород или неразветвленный или разветвленный C1-C6 алкил;
R13 представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный C1-C6 алкил или 6-членный арил;
X представляет собой связь или группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного C1-C6 алкила, 6-членного гетероциклила, где один или несколько атомов углерода замещены на N, и фенила, необязательно замещенного галогеном, фенилом, OR13 или C1-C6 алкилом, замещенным фенилом;
Y представляет собой связь, кислород или группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного C1-C6 алкила, неразветвленного или разветвленного C2-C6 алкенила, неразветвленного или разветвленного C2-C6 алкинила и 5-членного гетероциклила, где один или несколько атомов углерода замещены на N, необязательно замещенного фенилом или C1-C6 алкилом, необязательно замещенным фенилом;
Z представляет собой связь, кислород или неразветвленный или разветвленный C1-C6 алкил, необязательно замещенный пиридинилом или фенилом, необязательно замещенным галогеном, OR13 или C1-C6 алкилом, замещенным галогеном;
Ar' представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном, OR13 или C1-C6 алкилом, замещенным галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из:
N-(6-бензилокси-1Н-индазол-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(6-фенокси-1Н-индазол-3-ил)бензамида,
N-[6-(3-фторфенокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
N-[6-(4-бензилоксифенокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[6-(3-феноксибензилокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамида,
N-[6-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-1Н-индазол-3-ил]-4- (4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[6-(3-фенилпроп-2-инилокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамида,
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[6-(4-феноксифенокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамида,
N-[6-(3-бензилоксифенокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[6-(2-феноксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
N-[6-(1-бензилпиперидин-3-илокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
N-[6-(1-бензилпирролидин-2-илметокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метил-4-оксипиперазин-1-ил)бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]бензамида,
трет-бутилового эфира 4-{4-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-илкарбамоил]фенил}пиперазин-1-карбоновой кислоты,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-пиперазин-1-илбензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-диметиламинометилбензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-морфолин-4-илбензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-морфолин-4-илэтиламино)бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(1-метилпиперидин-4-илметил)амино]бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(3-пирролидин-1-илазетидин-1-ил)бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
N-{6-[2-(2-фторбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
N-{6-[2-(3-фторбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
N-{6-[2-(4-фторбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-{6-[2-(4-трифторметилбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамида,
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-{6-[2-(3-трифторметилбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамида,
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-{6-[2-(пиридин-4-илметокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамида,
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-{6-[2-(пиридин-3-илметокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамида,
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-{6-[2-(пиридин-2-илметокси)этокси]-lH-индазол-3-ил}бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[6-((Е)-3-фенилаллилокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамида,
N-{6-[2-(4-метоксибензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(1-метил-1-оксипиперидин-4-ил)амино]бензамида,
4-(4-метил-4-оксипиперазин-1-ил)-N-{6-[2-(4-трифторметилбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамида и
N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-2,4-бис-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида.
3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что указанный способ включает следующую стадию:
L) ацилирование соединения формулы (XVI)
где Ar', X, Y и Z имеют значения, указанные в п.1, соединением формулы (V)
где Ar имеет значения, указанные в п.1, и W представляет собой гидрокси, галоген или подходящую уходящую группу; для получения соединения формулы (I), как определено выше;
необязательное разделение полученного соединения формулы (I) на отдельные изомеры.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы (XVI) по п.3 получают, используя следующие стадии:
J) сочетание соединения формулы (XIV)
альтернативно с
Ja) соединением формулы (VIII)
где Ar', Z и Y имеют значения, указанные в п.1, и X представляет собой группу, выбранную из разветвленного или неразветвленного C1-C6 алкила и 6-членного гетероциклила, где один или несколько атомов углерода замещены на N, необязательно замещенного галогеном, фенилом, OR13 или C1-C6 алкилом, замещенным фенилом;
или
Jb) соединением формулы (IX)
где Ar', Z и Y имеют значения, указанные в п.1, и X представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, фенилом, OR13 или C1-C6 алкилом, замещенным фенилом, или где Ar' имеет значения, указанные в п.1, и X, Y и Z представляют собой связь;
или
Jc) соединением формулы (X)
где Ar', Z и Y имеют значения, указанные в п.1, X представляет собой группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного C1-C6 алкила и 6-членного гетероциклила, где один или несколько атомов углерода замещены на N, необязательно замещенного галогеном, фенилом, OR13 или C1-C6 алкилом, замещенным фенилом, и L представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси;
K) превращение полученного соединения формулы (XV)
где Ar1, X, Y и Z имеют значения, указанные в п.1; для получения соединения формулы (XVI) по п.3.
5. In vitro способ ингибирования активности FLT3 или KIT протеинкиназ, который включает приведение в контакт указанного белка с эффективным количеством соединения формулы (I) по п.1.
6. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая дополнительно включает один или более из химиотерапевтических агентов.
8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 при производстве лекарственного средства с противораковой активностью.
| 
