(11)	022500 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201390336
(22)	2011.08.25
(51)	C07D 211/36 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/45 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01)
(31)	10-2010-0086619
(32)	2010.09.03
(33)	KR
(43)	2013.07.30
(86)	PCT/KR2011/006260
(87)	WO 2012/030106 2012.03.08
(71)	(73) ЭЛ ДЖИ ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЛТД. (KR)
(72)	Ким Бонг Чанг, Ким Киу Йоунг, Ли Хее Бонг, Ан Дзи Еун, Ли Киу Воонг (KR)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ СИНТЕЗА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

(57) 1. Способ получения соединения формулы (2), отличающийся тем, что соединение формулы (4) подвергают реакции с соединением формулы (5)

где R3 и R4 независимо представляют собой водород или C₁-С₄ алкил, R5 и R6 независимо представляют собой галоген, Р₁ представляет собой аминозащитную группу, каждый из Р₂ и Р₃ независимо представляет собой бензильную группу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу и G₁O представляет собой замещаемую группу, выбранную из группы, состоящей из трифлата, мезилата, тозилата, безилата и нонафлата.

2. Способ по п.1, который включает:

a) стадию присоединения при добавлении основания к смеси соединений формулы (4) и (5),

b) стадию циклизации добавлением кислоты для получения соединения формулы (2а)

где R3, R4, R5, R6, P₁ и Р₂ являются такими, как определено в п.1, и

с) стадию гидролиза получаемого соединения формулы (2а) для получения соединения формулы (2).

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что Р₂ представляет собой трет-бутильную группу и Р₃ представляет собой метильную или этильную группу.

4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что R3 и R4 представляют собой водород и R5 и R6 представляют собой фтор.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что на стадии (а) в качестве основания используют C₁-C₄ триалкиламин.

6. Способ по п.2, отличающийся тем, что на стадии (b) в качестве кислоты используют уксусную кислоту.

7. Способ по п.2, отличающийся тем, что в случае соединения формулы (2а), где P₁ представляет собой Boc и Р₂ представляет собой трет-бутил, гидролиз на указанной стадии (с) проводят в основных условиях для избирательного удаления только Р₂ из защитных групп Р₁ и Р₂, обеспечивая соединение формулы (2).

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве основания используют водный раствор гидроксида натрия.

9. Способ по п.1, где соединение формулы (5) получают способом, включающим:

а) стадию восстановления соединения формулы (7)

где R3, R4, R5, R6 и Р₃ являются такими, как определено выше в п.1, и Р₄ представляет собой бензильную группу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу;

для получения первичного спиртового соединения, и

b) стадию взаимодействия спиртового соединения, полученного выше, с соединением G₁, которое выбирают из группы, состоящей из ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (Tf₂O), трифторметан­сульфонилхлорида (TfCl), метансульфонилхлорида (MsCl), толуолсульфонилхлорида (TsCl), бромбензолсульфонилхлорида (BsCl), (CF₃(CF₂)₃SO₂)F и (CF₃(CF₂)₃SO₂)₂O, для получения соединения формулы (5).

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что на стадии (а) восстановление проводят с использованием NaBH₄.

11. Способ по п.1, где соединение формулы (4) получают способом, включающим:

a) стадию преобразования группы карбоновой кислоты соединения формулы (8) в сложноэфирную группу посредством введения группы Р₂ для получения соединения формулы (9),

b) стадию избирательного восстановления сложноэфирной группы Р₅, содержащейся в соединении формулы (9), для получения соединения формулы (10),

c) стадию введения замещаемой группы G₂O в соединение формулы (10) для получения соединения формулы (11),

d) стадию взаимодействия соединения формулы (11) с азидным соединением для получения соединения формулы (12) и

e) стадию гидрирования соединения формулы (12) для получения соединения формулы (4);

где P₁ и Р₂ являются такими, как определено в п.1, Р₅ представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу и G₂O представляет собой замещаемую группу.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что P₁ представляет собой Boc, Р₂ представляет собой изопропильную группу или трет-бутильную группу и G₂O представляет собой трифлат или нонафлат.

13. Способ по п.1, где соединение формулы (4) получают способом, включающим:

а) стадию преобразования соединения карбоновой кислоты формулы (13) в активированный сложный эфир, который затем подвергают реакции с соединением амина для получения амидного соединения формулы (14),

b) стадию восстановления амидной группы соединения формулы (14) для получения соединения амина формулы (15) и

c) стадию дебензилирования или деаллилирования соединения амина формулы (15) для получения соединения формулы (4);

где Р₁ и Р₂ являются такими, как определено в п.1, Р₆ представляет собой монобензиламин, дибензиламин, моноаллиламин или диаллиламин.

14. Способ по п.1, где соединение формулы (4) получают способом, включающим:

a) стадию преобразования соединения карбоновой кислоты формулы (13) в активированный сложный эфир, который затем подвергают реакции с соединением, являющимся источником азота, для получения амидного соединения формулы (16),

b) стадию восстановления амидной группы соединения формулы (16) для получения нитрильного соединения формулы (17) и

c) стадию гидрирования нитрильного соединения формулы (17) для получения соединения формулы (4);

где P₁ и Р₂ являются такими, как определено в п.1.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что Р₁ представляет собой Boc и Р₂ представляет собой изопропил или трет-бутил.

16. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (а) в качестве активирующего средства используют хлороформиат или Boc₂O.

17. Способ по п.14, отличающийся тем, что соединение-источник азота, используемое на стадии (а), представляет собой аммиачный газ или аммонийную соль.

18. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (b) восстановление проводят с использованием ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и Et₃N или циануровой кислоты и DMF.

19. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (с) гидрирование проводят с использованием металла, выбранного из палладия, хлорида никеля (I), оксида платины (IV) и гидроксида палладия.

20. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (с) гидрирование проводят с использованием гидроксида палладия, уксусной кислоты и водорода.