(11)	021700 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	200970047
(22)	2007.06.22
(51)	A61K 9/00 (2006.01) A61K 9/14 (2006.01) A61K 31/00 (2006.01)
(31)	06115938.0
(32)	2006.06.23
(33)	EP
(43)	2009.04.28
(86)	PCT/EP2007/056230
(87)	WO 2007/147882 2007.12.27
(71)	(73) ТИБОТЕК ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛТД. (IE)
(72)	Барт Ливен Элвир Колетт, Дрис Вилли Альберт Мария Карло, Схулер Лоран Брюно, Франсуа Марк Карел Йозеф (BE), Ван Ремортере Петер Йозеф Мария (BE)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 4-[[4-[[4-(2-ЦИАНОЭТЕНИЛ)-2,6-ДИМЕТИЛФЕНИЛ]АМИНО]-2-ПИРИМИДИНИЛ]АМИНО]БЕНЗОНИТРИЛ (ТМС278) В ФОРМЕ СУСПЕНЗИИ МИКРО- ИЛИ НАНОЧАСТИЦ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

(57) 1. Фармацевтическая композиция для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции, содержащая терапевтически эффективное количество 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС278), его соли, стереоизомера или стереоизомерной смеси, в форме суспензии микро- или наночастиц, содержащей:

(a) 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (ТМС278), его соль, стереоизомер или стереоизомерную смесь в форме микро- или наночастиц, имеющих поверхностный модификатор, адсорбированный на их поверхности, где поверхностный модификатор выбран из полоксамеров, сукцинатов α-токоферилполиэтиленгликоля, эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и солей отрицательно заряженных фосфолипидов; и

(b) фармацевтически приемлемый водный носитель, в котором суспендирован активный ингредиент 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (ТМС278) и где введение является периодическим от одной недели до двух лет и где терапевтически эффективное количество 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС278) составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/день, умноженные на количество дней между каждым введением.

2. Композиция по п.1, в которой терапевтически эффективное количество 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50 мг/день, умноженные на количество дней между каждым введением.

3. Композиция по п.2, в которой терапевтически эффективное количество 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг/день, умноженные на количество дней между каждым введением.

4. Композиция по п.3, в которой терапевтически эффективное количество 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет приблизительно 15 мг/день, умноженное на количество дней между каждым введением.

5. Композиция по любому из пп.1-4 для длительной профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта с риском заражения.

6. Композиция по п.5, в которой терапевтически эффективное количество 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила соответствует месячной дозе от приблизительно 15 до приблизительно 1500 мг.

7. Композиция по п.6, в которой терапевтически эффективное количество соответствует месячной дозе от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг.

8. Композиция по п.7, в которой терапевтически эффективное количество соответствует месячной дозе от приблизительно 60 до приблизительно 150 мг.

9. Композиция по любому из пп.2-4 для длительного лечения ВИЧ-инфекции.

10. Композиция по любому из пп.1-9, в которой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (ТМС278) присутствует в форме основания.

11. Композиция по п.10, в которой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (ТМС278) присутствует как Е-изомер в форме основания.

12. Композиция по любому из пп.1-11, в которой поверхностный модификатор выбран из PluronicÔ F108, витамина E-TGPS, TweenÔ 80 и LipoidÔ EPG.

13. Композиция по любому из пп.1-11, в которой поверхностный модификатор представляет собой полоксамер.

14. Композиция по п.13, в которой поверхностный модификатор представляет собой PluronicÔ F108.

15. Композиция по любому из пп.1-14, в которой относительное количество (мас./мас.) 4-[[4-[[4-(2-циано­этенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила к поверхностному модификатору находится в диапазоне от 1:1 до приблизительно 10:1.

16. Композиция по любому из пп.1-15, в которой средний эффективный размер частиц микро- или наночастиц 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС278) меньше чем приблизительно 50 мкм, в частности меньше чем приблизительно 200 нм.

17. Композиция по любому из пп.1-15, в которой средний эффективный размер частиц микро- или наночастиц 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС278) составляет приблизительно 130 нм.

18. Композиция по любому из пп.1-15, в которой средний эффективный размер частиц микро- или наночастиц 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС278) находится в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 1000 нм.

19. Композиция по любому из пп.1-15, в которой средний эффективный размер частиц микро- или наночастиц 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС278) находится в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 400 нм.

20. Композиция по любому из пп.1-15, в которой средний эффективный размер частиц микро- или наночастиц 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС278) находится в диапазоне от приблизительно 150 до приблизительно 220 нм.

21. Композиция по любому из пп.1-15, содержащая 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (ТМС278), его соль, стереоизомер или стереоизомерную смесь, в форме наночастиц.

22. Композиция по любому из пп.1-21, содержащая по весу из расчета на общий объем композиции:

(a) от 3 до 50% (вес./об.), или от 10 до 40% (вес./об.), или от 10 до 30% (вес./об.) 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС278);

(b) от 0,5 до 10% или от 0,5 до 2% (вес./об.) модификатора поверхности;

(c) от 0 до 10%, или от 0 до 5%, или от 0 до 2%, или от 0 до 1% одного или нескольких буферных агентов;

(d) от 0 до 10% или от 0 до 6% (вес./об.) изотонического агента;

(e) от 0 до 2% (вес./об.) консервантов и

(f) воду для инъекций в достаточном количестве до 100%.

23. Композиция по любому из пп.1-22, где периодичность введения терапевтически эффективного количества 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет от одного месяца до трех месяцев.

24. Композиция по п.23, где периодичность введения терапевтически эффективного количества 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет один раз каждый месяц.

25. Композиция по п.23, где периодичность введения терапевтически эффективного количества 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет один раз каждые три месяца.

26. Композиция по п.23, где периодичность введения терапевтически эффективного количества 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет один раз каждые два месяца.

27. Композиция по любому из пп.1-22, где периодичность введения терапевтически эффективного количества 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет от трех до шести месяцев.

28. Применение фармацевтической композиции, как определено в любом из пп.1-8, 10-22, для получения лекарственного средства для длительной профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта с риском заражения ВИЧ.

29. Применение фармацевтической композиции, как определено в любом из пп.9-22, для получения лекарственного средства для длительного лечения ВИЧ-инфекции.

30. Применение по п.28 или 29, где лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции периодически с временным интервалом от 1 месяца до 1 года.

31. Применение по п.28 или 29, где лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции периодически с временным интервалом от одной недели до одного месяца, или от одного месяца до трех месяцев, или от трех месяцев до шести месяцев, или от шести месяцев до двенадцати месяцев, или от 12 месяцев до 24 месяцев.

32. Применение по п.31, где лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции периодически с временным интервалом один раз каждые две недели, или один раз каждый месяц, или один раз каждые три месяца.

33. Применение по п.32, где лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции периодически один раз каждый месяц.

34. Применение по п.32, где лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции периодически один раз каждые три месяца.

35. Применение по п.31, где лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции периодически один раз каждые два месяца.

36. Применение по п.28 или 29, где эффективное количество 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС278) в композиции выбирают так, чтобы концентрация в плазме крови 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]ами­но]бензонитрила (ТМС278) поддерживалась в течение длительного времени на уровне, находящемся от приблизительно 20 до приблизительно 90 нг/мл.

37. Способ получения фармацевтической композиции, как определено в любом из пп.1-27, включающий:

(а) получение 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС278) в микронизированной форме;

(b) добавление микронизированного 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС278) к жидкой среде для образования премикса/грубой дисперсии и

(c) воздействие механическим средством на премикс в присутствии измельчающей среды для уменьшения среднего эффективного размера частиц.