(11)	021657 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201270114
(22)	2010.07.01
(51)	C07F 9/6561 (2006.01)
(31)	61/270,073
(32)	2009.07.02
(33)	US
(43)	2012.05.30
(86)	PCT/US2010/040792
(87)	WO 2011/002999 2011.01.06
(71)	(73) РАЙДЖЕЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)	Фелфер Ульфрид, Гизельбрехт Карл-Хайнц (AT), Волберг Михаэль (DE)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	СИНТЕЗ ДИНАТРИЕВОЙ СОЛИ N4-(2,2-ДИМЕТИЛ-4-[(ДИГИДРОФОСФОНОКСИ)МЕТИЛ]-3-ОКСО-5-ПИРИДО[1,4]ОКСАЗИН-6-ИЛ)-5-ФТОР-N2-(3,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИНА

(57) 1. Способ получения соединения формулы I

включающий:

а) контактирование кислотного сольвата соединения формулы II

кислотный компонент которого представляет собой карбоновую кислоту R¹OOH, где R¹ представляет собой -Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный вплоть до трех раз галогенами,

с амидом, представляющим собой R³⁰CON(R²)₂, где каждый R² независимо представляет собой -Н или С₁-С₄алкил, или оба R² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное алифатическое кольцо, и R³⁰ представляет собой -Н или С₁-С₄алкил; или R³⁰ и один из R² вместе с углеродом и азотом, к которым они присоединены, соответственно, образуют 4-6-членное алифатическое кольцо, и другой R² независимо представляет собой -Н или С₁-С₄алкил,

в условиях, пригодных для образования амидного сольвата соединения формулы II; и

b) контактирование амидного сольвата с водным основанием, содержащим ионы натрия, в условиях, пригодных для образования соединения формулы I.

2. Способ по п.1, где амид представляет собой вторичный амид или третичный амид.

3. Способ по п.1, где амид представляет собой N,N-диалкилформамид, N,N-диалкилацетамид, N-алкилпирролидинон или N-алкилпиперидон.

4. Способ по п.3, где амид представляет собой N,N-диалкилформамид и условия, пригодные для образования амидного сольвата соединения формулы II, включают температуру от приблизительно 20 до приблизительно 70°C.

5. Способ по п.4, где амид представляет собой N,N-диметилформамид (DMF) и условия, пригодные для образования амидного сольвата, включают повторное суспендирование кислотного сольвата в DMF при температуре приблизительно 50°C.

6. Способ по п.1, где водное основание на стадии b) содержит гидроксид натрия и спирт и условия, пригодные для образования соединения формулы I, включают температуру от приблизительно 40 до приблизительно 80°C и pH от приблизительно 8 до приблизительно 10,5.

7. Способ по п.6, где водное основание на стадии b) содержит гидроксид натрия (NaOH) и изопропиловый спирт (IPA) и условия, пригодные для образования соединения формулы I, включают температуру приблизительно 80°C и pH приблизительно 9.

8. Способ получения соединения формулы I

включающий контактирование соединения формулы VI

где каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой C₁-C₆ алкил;

с кислотой в условиях, пригодных для образования кислотного сольвата соединения формулы II

контактирование кислотного сольвата соединения формулы II с амидом в условиях, пригодных для образования амидного сольвата соединения формулы II; и

контактирование амидного сольвата соединения формулы II с водным основанием, содержащим ионы натрия, в условиях, пригодных для образования соединения формулы I.

9. Способ по п.1 или 8, где соединение формулы I находится в форме гидрата.

10. Способ по п.9, где гидрат представляет собой гексагидрат.