(11)	020984 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201171229
(22)	2010.04.07
(51)	A61K 31/517 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61K 9/00 (2006.01)
(31)	0901755
(32)	2009.04.09
(33)	FR
(43)	2012.12.28
(86)	PCT/FR2010/050672
(87)	WO 2010/116090 2010.10.14
(71)	(73) САНОФИ (FR)
(72)	Жаниак Филип, Марсиньяк Жильбер, Нав Жан-Франсуа, Вивьяни Фабрис (FR)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНДИОНА ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

(57) 1. Применение соединения, соответствующего общей формуле (I)

где А представляет собой арил, выбранный из фенила и нафтила, или гетероарил, выбранный из пиридила, пиразолила, пиримидинила, 1,2,4-оксадиазолила, индолила, хинолинила, бензофурила, бензотиазолила, тиено[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, 1,3-бензодиоксолила и 1,5-бензодиоксепинила;

R₁ представляет собой

атом водорода;

-C(O)R, где R означает атом водорода, (C₁-С₆)алкоксигруппу, (С₃-С₆)циклоалкил или (C₁-C₆)алкил, причем указанный алкил при необходимости имеет такие заместители, как одна или несколько гидроксигрупп; бензилоксигруппа;

(C₁-C₆)алкил;

R₂ представляет собой

атом водорода;

атом галогена;

цианогруппу;

нитрогруппу;

(C₁-C₆)алкил, имеющий при необходимости в качестве заместителя -NH₂ или -NHC(O)Rb, где Rb имеет значения, определенные далее;

-ORa, где Ra представляет собой атом водорода; (C₁-C₆)алкил, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько атомов галогенов или одну или несколько цианогрупп;

R₃ представляет собой

атом водорода;

атом галогена;

гидроксигруппу;

цианогруппу;

-SCF₃;

нитрогруппу;

-S(О)_0-2-алкил, -S(О)_0-2-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил, -O-SO₂-арил, где арил представляет собой фенил, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько атомов галогенов;

арил, представляющий собой фенил, или гетероарил, выбранный из пиридила, 1,2,4-оксадиазолила, тиенила, 1,2,4-триазолила, пиразолила, тиазолила, бензимидазолила, бензотиенила, и, кроме того, имеющий при необходимости в качестве заместителей (C₁-C₆)алкил или один или несколько атомов галогенов;

гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинила и морфолинила, имеющий при необходимости в качестве заместителя (C₁-C₆)алкил;

(C₁-С₆)алкил, имеющий при необходимости такие заместители, как один или несколько атомов галогенов; гетероарил, выбранный из пиразолила и 1,2,4-триазолила; гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила, имеющий при необходимости в качестве заместителя CO(O)Ra или (C₁-C₆)алкил, где Ra имеет значения, определенные ранее;

-C(O)NRbRc, где Rb и Rc имеют значения, определенные далее;

-C(O)ORc или -O-C(O)ORc, где Rc имеет значения, определенные далее;

(C₁-C₆)алкоксигруппу, имеющую при необходимости следующие заместители: (С₃-С₆)циклоалкил; гетероциклоалкил, представляющий собой пирролидинил; моноциклический гетероарил, представляющий собой пиримидинил; одна или несколько гидроксигрупп; -C(O)ORc, где Rc имеет значения, определенные далее; -C(O)NRbRc, где Rb и Rc имеют значения, определенные далее, и/или арил, представляющий собой фенил;

-NH-CO-арил, где арил представляет собой фенил, при необходимости имеющий в качестве заместителей один или несколько атомов галогенов;

R₄ представляет собой атом водорода;

Rb представляет собой

атом водорода;

(С₁-С₆)алкил, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько атомов галогенов, одну или несколько гидроксигрупп, цианогруппу, аминогруппу, гетероциклоалкил, представляющий собой морфолинил, (С₁-С₆)алкоксигруппу;

(С₁-С₆)алкоксигруппу;

арил, представляющий собой фенил, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько атомов галогенов;

Rc представляет собой атом водорода или (C₁-C₆)алкил, имеющий при необходимости в качестве заместителей один или несколько атомов галогенов;

или Rb и Rc совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют полициклический гетероарил, представляющий собой 2,3-дигидро-1Н-индолил, или гетероциклоалкил, представляющий собой пиперидинил;

m и n независимо друг от друга имеют значения 0, 1 или 2 при условии, что m+n≤3;

р и р' независимо друг от друга имеют значения 1, 2 или 3 при условии, что в случае, когда р больше или равно 2, группы R₂ присоединены к разным атомам углерода и могут отличаться друг от друга, а в случае, когда р' больше или равно 2, группы R₃ присоединены к разным атомам углерода и могут отличаться друг от друга;

q имеет значения 0 или 2 при условии, что в случае, когда q равно 0, азотсодержащий гетероцикл, связанный с атомом азота, находящимся в положении 1 ядра 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолина, не является мостиковым и соответствует формуле

где R₁, R₄, m и n имеют значения, определенные ранее;

r имеет значение 0 или 1;

в виде основания или кислотно-аддитивной соли;

для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания и/или профилактики возникновения по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что сердечно-сосудистое заболевание выбрано из таких заболеваний, как (i) коронарные болезни, (ii) болезни сердечной мышцы, (iii) болезни сердечных клапанов, (iv) болезни перикарда, (v) нарушения сердечного ритма и внутрисердечной проводимости и (vi) болезни сосудов.

3. Применение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что сердечно-сосудистое заболевание выбрано из таких заболеваний, как инфаркт миокарда, в частности нарушения сократительной функции сердца, вызываемые инфарктом миокарда, заболевания, связанные с нарушениями реперфузии сердечной мышцы и/или скелетных мышц, легочная гипертензия, фиброз печени, артериальный рестеноз после осуществления ангиопластики необязательно с установкой стента, атеросклероз и его осложнения, сердечная недостаточность, дилатационные кардиопатии и миокардиты вирусного и/или бактериального происхождения.

4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что А представляет собой фенил или пиридил.

5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что q равно 0, a m и n по отдельности равны 1.

6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что R₂ представляет собой (C₁-C₆)алкил, предпочтительно метил, имеющий в качестве заместителя -NH-C(O)Rb, где Rb имеет значения, определенные в п.1.

7. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что R₂ представляет собой -ORa, где Ra имеет значения, определенные в п.1.

8. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что R₂ представляет собой атом галогена, или цианогруппу, или атом водорода, или гидроксил, или (С₁-С₆)алкил, имеющий при необходимости в качестве заместителя -NH₂ или -NHC(O)Rb, где Rb имеет значения, определенные в п.1.

9. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что А означает фенил, R₁ означает -C(O)R, где R представляет собой атом водорода, q равно 0, n и m по отдельности равны 1, a R₂ представляет собой -ORa, где Ra имеет значения, определенные в п.1.

10. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что А означает фенил, R₁ означает -C(O)R, где R представляет собой атом водорода, q равно 0, n и m по отдельности равны 1, р равно 1, a R₂ представляет собой метил, имеющий в качестве заместителя -NH-CO-Rb, где Rb имеет значения, определенные в п.1.

11. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что А означает фенил, R₁ означает -C(O)R, где R представляет собой атом водорода, q равно 0, n и m по отдельности равны 1, р равно 2, одна из групп R₂ представляет собой -ORa, где Ra имеет значения, определенные в п.1, а другая группа R₂ представляет собой атом галогена.

12. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R₂ находится в положении 6 ядра 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолина и, кроме того, в положении 7 ядра 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолина может находиться группа R₂, являющаяся идентичной или отличающейся от ранее упомянутой группы R₂, причем соединение формулы (I) находится в виде основания, гидрата, сольвата, изомеров или их смесей.

13. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что соединение формулы (I) выбрано из следующих соединений:

в виде основания или кислотно-аддитивной соли.