|
| |
(11) | 020959 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201190338 |
(22) | 2010.06.07 |
(51) | A61K 38/00 (2006.01)
C07K 5/00 (2006.01)
A61K 33/16 (2006.01) |
(31) | 61/184,929 |
(32) | 2009.06.08 |
(33) | US |
(43) | 2012.06.29 |
(86) | PCT/US2010/037589 |
(87) | WO 2010/144344 2010.12.16 |
(71) | (73) ПАЛАТИН ТЕКНОЛОДЖИЗ, ИНК. (US) |
(72) | Ши Йи-Цунь, Шарма Шубх Д., Додд Джон Г., Ян Вей, Чень Син (US) |
(74) | Поликарпов А.В. (RU) |
(54) | ПЕПТИДЫ, СПЕЦИФИЧНЫЕ К МЕЛАНОКОРТИНОВЫМ РЕЦЕПТОРАМ |
(57) 1. Циклический пептид структурной формулы (I)
включая все его энантиомеры, стереоизомеры или диастереоизомеры, или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеуказанного, где
R1 представляет собой Н- или C1-C7 ацильную группу, где C1-C7 содержит линейный или разветвленный алкил;
R2 представляет собой -N(R15a)(R15b), -NH-(CH2)z-N(R15a)(R15b), NH-C(=NH)-N(R15a)(R15b), C(=O)-N(R15a)(R15b) или NH-C(=O)-N(R15a)(R15b);
R3 представляет собой -Н, -СН3 или -СН2- и если он представляет собой -СН2-, то тогда он образует с R4 кольцо общей структуры
R4 представляет собой -Н, -(СН2)z-, если R3 является -СН2- и если он представляет собой -(CH2)z-, то тогда он образует кольцо с R3, либо R4 представляет собой -(CH2)w-R12-(CH2)w-R13, где любой Н в любом (CH2)w возможно заменен группой -(CH2)w-CH3, но если R1 представляет собой СН3-(С=О)-, R5 представляет собой незамещенный фенил, R6 представляет собой H, R7 представляет собой -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2, R8 представляет собой индол и R9 представляет собой С(=О)-ОН или C(=O)-NH2, тогда исключая -(СН2)2-, но только если R3 представляет собой -СН2- и образует незамещенное пирролидиновое кольцо с R3, и R10 представляет собой -CH2-C(=O)-NH-(CH2)4, -(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)3 или -(CH2)3-NH-C(=O)-(CH2)2,
 но только если R10 представляет собой -CH2-C(=O)-NH-(CH2)4, -(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)3 или -(CH2)3-NH-C(=O)-(CH2)2, и
 но только если R10 представляет собой -CH2-C(=O)-NH-(СН2)3, -(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)3, -CH2-C(=O)-NH-(CH2)4 или -(CH2)2-C(=O)-NH-(СН2)4;
R5 представляет собой незамещенный фенил или нафтил;
R6 представляет собой -Н, -СН3 или -СН2-, и если он представляет собой -СН2-, то тогда он образует с R7 кольцо общей структуры
R7 представляет собой -(CH2)z-, если R6 представляет собой -СН2- и если он представляет собой -(CH2)z-, тогда он образует кольцо с R6, либо R7 представляет собой -(CH2)w-R14;
R8 представляет собой
R9 представляет собой Н, -С(=О)-ОН или -C(=O)-N(R15a)(R15b);
R10 представляет собой
-(CH2)x-C(=O)-NH-(CH2)y-,
-(CH2)x-NH-C(=O)-(CH2)y-,
-(CH2)x-C(=O)-(CH2)z-C(=O)-(CH2)y-,
-(CH2)x-C(=O)-NH-C(=O)(CH2)y- или
-(CH2)x-NH-C(=O)-NH-(CH2)y-;
R11 представляет собой -Н или -R12-(CH2)w-R13;
R12 возможно присутствует, и если он присутствует, тогда он представляет собой
-О-,
-S-,
-NH-,
-S(=O)2-,
-S(=O)-,
-S(=O)2-NH-,
-NH-S(=O)2-,
-C(=O)-,
-C(=O)-O-,
-O-C(=O)-,
-NH-C(=O)-O-,
-O-C(=O)-NH-,
-NH-C(=O)- или
-C(=O)-NH-;
R13 представляет собой H, -CH3, -N(R15a)(R15b), -NH-(CH2)z-N(R15a)(R15b), -NH-CH(=NH)-N(R15a)(R15b), -NH-CH(=O)-N(R15a)(R15b), -O(R15a), -S(=O)2(R15a), -C(=O)-O(R15a),
где любое кольцо в R13 возможно замещено одним или двумя заместителями кольца, и когда один или два из них присутствуют, они являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой гидроксил, галоген, С(=О)-ОН или C(=O)-N(R15a)(R15b);
R14 представляет собой Н, -N(R15a)(R15b), -NH-(CH2)z-N(R15a)(R15b), -NH-CH(=NH)-N(R15a)(R15b), -NH-CH(=O)-N(R15a)(R15b), -O(R15a), линейную или разветвленную С1-С17 алкильную цепь, -C(=O)-N(R15a)(R15b), -S(=O)2(R15a),  , где любое кольцо возможно замещено одним или двумя возможными заместителями кольца, и когда один или два из них присутствуют, они являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой гидроксил или галоген;
каждый из R15a и R15b независимо представляет собой Н, или линейную или разветвленную С1-С4 алкильную цепь, или циклопропил;
w в каждом случае независимо представляет собой число от 0 до 5;
х представляет собой число от 1 до 5;
у представляет собой число от 1 до 5 и
z в каждом случае независимо представляет собой число от 1 до 5.
2. Циклический пептид по п.1, который представляет собой
3. Фармацевтическая композиция, содержащая циклический пептид по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Циклический гептапептид формулы (II)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Z представляет собой Н или N-концевую группу, состоящую из С1-С7 ацильной группы;
Хаа1 представляет собой Dap, Dab, Orn, Lys, Cit, Arg, D-Arg, D-Lys или Gln;
Хаа2 и Хаа7 представляют собой аминокислоты, боковые цепи которых образуют циклический мостик, содержащий лактам, и один из Хаа2 и Хаа7 представляет собой Asp, hGlu или Glu, другой из Хаа2 и Хаа7 представляет собой Lys, Orn, Dab или Dap;
Хаа3 представляет собой His, Ser, Ala, Phe, Tyr, Leu, Nle, Thr(Bzl), Hyp, Hyp(Bzl), Val, Aic, Pro(4R-Bzl), Pro(4R-2-Cl-Bzl), Pro(4R-3-Cl-Bzl), Pro(4R-4-Cl-Bzl), Pro(4R-NH2), D-Nle, D-Ala, D-Ser, Aib, Arg, Asn, Asp, Glu, Gln, Gly, Ile, Thr, Trp, D-Val, Met, Arg, D-Arg, D-Asp, D-His, D-Leu, D-Lys, D-Thr, D-Trp, D-Thr(Bzl), D-Cha, Phe(2-C(=O)-NH2), Phe(3-C(=O)-NH2), Phe(4-C(=O)-NH2), Pro(Bz), Sar, Met(O2), Dab, Dap, Lys, Orn, Orn(ацетил), Cit, Dab(ацетил), Dab(глицил), Dap(бетаPro) или Met(=O);
Хаа4 представляет собой Phe, D-Phe, (альфа-Ме)Phe, О-(альфа-Ме)Phe, Nal-1, D-Nal-1, Nal-2 или D-Nal-2;
Хаа5 представляет собой Arg, Lys, Nle, Ala, Val, Ser, Cit, Met(O2), Gln, D-Nle;
Хаа6 представляет собой Trp и
Y представляет собой С-концевую группу, выбранную из группы, состоящей из гидроксила, амида, или амида, замещенного одной или двумя линейными или разветвленными С1-С4 алкильными или циклоалкильными цепями;
но исключая циклические пептиды, где Z представляет собой Ас, Хаа1 представляет собой Arg, Хаа2 и Хаа7 вместе представляют собой Glu ... Orn, Orn ... Glu или Asp ... Lys, Хаа3 представляет собой Pro или Ser(Bzl), Хаа4 представляет собой D-Phe, Хаа5 представляет собой Arg, Хаа6 представляет собой Тгр и Y представляет собой -ОН или -NH2.
5. Циклический пептид по п.4, где
Хаа1 представляет собой Arg и
Хаа4 представляет собой D-Phe.
|
