(11) | 020951 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201000556 |
(22) | 2008.10.08 |
(51) | C07D 401/12 (2006.01)
C07D 403/12 (2006.01)
A61K 31/403 (2006.01)
A61K 31/44 (2006.01)
A61K 31/497 (2006.01)
A61K 31/12 (2006.01) |
(31) | 60/978,974 |
(32) | 2007.10.10 |
(33) | US |
(43) | 2010.10.29 |
(86) | PCT/EP2008/063460 |
(87) | WO 2009/047264 2009.04.16 |
(71) | (73) НОВАРТИС АГ (CH) |
(72) | Бритт Шон Д., Цишевский Лех Анджей, Фу Цзипин, Карур Субраманиан, Лю Юган, Паркер Дейвид Томас, Прашад Махавир, Раман Пракаш, Сиперсод Мохиндра, Чжэн Руи, Лю Пейчао (US), Риголье Паскаль (FR), Йифру Арегахен (US) |
(74) | Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU) |
(54) | СПИРОПИРРОЛИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ БОРЬБЫ С ИНФИЦИРОВАНИЕМ ПОСРЕДСТВОМ HCV (ВИРУС ГЕПАТИТА С) И ВИЧ (ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА) |
(57) 1. Соединение формулы I
и его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры;
в которой X отсутствует или выбран из NR5a или кислорода;
i и k обозначают целые числа, независимо выбранные из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4;
j обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 1, 2, 3 и 4, где сумма i + j + k меньше или равна 5 и больше или равна 2, если X отсутствует, и сумма i + j + k меньше или равна 4 и больше или равна 1, если X обозначает кислород;
р равно 0, 1, 2 или 3;
Е обозначает -O-, NH-, N(Н)C1-C4-алкилен, N(H)C3-C6-циклоалкилен, -C(O)NH- или -N(H)S(О)2-;
R1 обозначает водород, C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил;
R2 обозначает C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил-C0-C2-алкил;
R2a обозначает водород, C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил-C0-C2-алкил или
R2 и R2a вместе образуют 3-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 0 или 1 кольцевой атом азота, кислорода или серы, где кольцо замещено 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-C4-алкила и C2-C4-алкенила;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей C1-C6-алкил, C4-C7-циклоалкил и C4-C7-циклоалкил, замещенный C1-C4-алкильным остатком;
R5 обозначает водород, галоген или гидроксигруппу;
R5a в каждом случае независимо выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, гидрокси-C1-C4-алкил и C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода и C1-C4-алкила.
2. Соединение по п.1 формулы Ia
и его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры;
в которой i обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4;
j обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 1, 2, 3 и 4, где сумма i + j меньше или равна 5 и больше или равна 2;
р равно 0, 1, 2 или 3;
Е обозначает -O-, NH-, N(H)C1-C4-алкилен, N(H)C3-C6-циклоалкилен, -C(O)NH- или -N(H)S(О)2-;
R1 обозначает водород, C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил;
R2 обозначает C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил-C0-C2-алкил;
R2a обозначает водород, C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил-C0-C2-алкил или
R2 и R2a, взятые вместе, образуют 3-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 0 или 1 кольцевой атом азота, кислорода или серы, и это кольцо замещено 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-C4-алкила и С2-С4-алкенила;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей C1-C6-алкил, C4-C7-циклоалкил и C4-C7-циклоалкил, замещенный C1-C4-алкильным остатком;
R5 обозначает водород, галоген или гидроксигруппу;
R5a в каждом случае независимо выбран из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, галоген-C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, гидрокси-C1-C4-алкил и C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода и C1-C4-алкила.
3. Соединение по п.1, в котором
X обозначает углерод;
i равно 0 или 1;
j + k равно 2, 3 или 4;
р равно 1;
Е обозначает C(O)NH или N(H)SO2-;
R1 обозначает циклопропил или C2-C4-алкил;
R2 обозначает пропил или циклобутилметил;
R2a обозначает водород или
R2 и R2a образуют циклопропильное кольцо, замещенное Н или 1 этильным или винильным остатком;
R3 и R4 независимо выбраны из трет-бутила, циклогексила и 1-метилциклогексила;
R5 обозначает Н;
R5a обозначает C1-C4-алкил;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода и метила.
4. Способ получения соединения формулы II
включающий взаимодействие исходного соединения формулы III
с исходным соединением формулы IV
и основанием в растворителе при условиях, благоприятных для образования соединения формулы II
в которой х равно 1;
Z1 и Z3, каждый независимо, выбраны из числа групп CR8R9;
Z2 обозначает CR8R9;
R6, R7, R13 и R14 независимо выбраны из группы, включающей водород или C1-C6-алкил; или
R6 и R7, взятые вместе, образуют насыщенный 3-7-членный карбоцикл;
R8, R9, R11 и R12 обозначают водород;
R15 обозначает водород;
R16 обозначает C6-C10-арил, замещенный от 0 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-C4-алкил, трифторметил, C1-C4-алкоксигруппу;
R17 обозначает нитрогруппу.
5. Способ получения соединения формулы V
где способ включает стадии:
(а) взаимодействия исходного соединения формулы III
с исходным соединением формулы IV
и основанием в растворителе при условиях, благоприятных для образования соединения формулы II
(b) взаимодействия соединения формулы II с алюмогидридом лития в растворителе при условиях, благоприятных для образования соединения формулы VI
(с) взаимодействие соединения формулы VI с водородом в присутствии катализатора гидрирования в растворителе при условиях, благоприятных для образования соединения формулы V
в которой х равно 1;
Z1 и Z3, каждый независимо, выбраны из CR8R9;
Z2 обозначает CR8R9;
R6, R7, R13 и R14 независимо выбраны из группы, включающей водород или C1-C6-алкил; или
R6 и R7, взятые вместе, образуют насыщенный 3-7-членный карбоцикл;
R8, R9, R11 и R12 обозначают водород;
R15 обозначает водород;
R16 обозначает C6-C10-арил;
R17 обозначает нитрогруппу.
6. Способ по п.4 или 5, в котором
R6 и R7 независимо выбраны из водорода и C1-C4-алкила;
R17 обозначает нитрогруппу;
R11, R12, R13, R14 и R15 обозначают водород;
R16 обозначает фенил, замещенный от 0 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-C4-алкил, трифторметил, C1-C4-алкоксигруппу.
7. Способ лечения связанного с HCV (вирус гепатита С) расстройства, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту соединения по п.1 в фармацевтически приемлемом количестве, так что подвергается лечению связанное с HCV расстройство.
8. Способ по п.7, в котором связанное с HCV расстройство выбрано из группы, включающей инфекцию HCV, цирроз печени, хроническое заболевание печени, гепатоцеллюлярную карциному, криоглобулинемию, неходжкинскую лимфому и подавленный врожденный внутриклеточный иммунный ответ.
9. Способ лечения связанного с HCV расстройства, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту соединения по п.1 в фармацевтически эффективном количестве в комбинации с дополнительным модулирующим HCV соединением в фармацевтически эффективном количестве, так что подвергается лечению связанное с HCV расстройство.
10. Фармацевтически приемлемый препарат, предназначенный для лечения связанного с HCV расстройства, где препарат включает соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
| 
