(11)	020299 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201170413
(22)	2009.09.04
(51)	A61K 31/40 (2006.01)
(31)	61/094,381
(32)	2008.09.04
(33)	US
(43)	2011.08.30
(86)	PCT/US2009/056058
(87)	WO 2010/028257 2010.03.11
(71)	(73) АМИЛИН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи; АСТРАЗЕНЕКА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлПи (US)
(72)	Хаучин Мэри Л., Ли Робин Х., Ци Хун, Эртман Грег, Дженнингз Роберт Н., Коулман Скотт Х. (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	СОСТАВЫ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, ПОЛУЧЕННЫЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ НЕВОДНЫХ НОСИТЕЛЕЙ

(57) 1. Полученный предварительным смешением состав для инъекции, включающий суспензию из:

(i) фармацевтически приемлемого неводного носителя, представляющего собой масло; и

(ii) микросфер, которые включают активный фармацевтический ингредиент и биосовместимый биоразлагаемый полимер, представляющий собой полилактид-полигликолидный сополимер.

2. Состав по п.1, в котором фармацевтически приемлемый неводный носитель включает один или более триглицеридов жирных С₆-С₁₂-кислот и активный фармацевтический ингредиент представляет собой эксенатид.

3. Состав по п.1, в котором микросферы содержат диспергированные в них эксенатид в качестве активного ингредиента в количестве от 1 до 10% и сахар в количестве от 0,1 до 5 мас.%.

4. Состав по п.3, в котором сахар представляет собой глюкозу, декстрозу, галактозу, мальтозу, фруктозу, маннозу, сахарозу, лактозу, трегалозу, рафинозу, акарбозу, гликоль, глицерин, эритрит, треит, арабит, рибит, сорбит, дульцит, идит, изомальт, мальтит, лактит, маннит, ксилит или комбинацию двух или более из указанных веществ.

5. Состав по любому из пп.1-4, представляющий собой состав с замедленным высвобождением.

6. Состав по п.1, в котором масло представляет собой фракционированное или нефракционированное кокосовое масло, фракционированное или нефракционированное пальмовое масло, фракционированное или нефракционированное косточковое пальмовое масло, фракционированное или нефракционированное кунжутное масло, фракционированное или нефракционированное соевое масло, фракционированное или нефракционированное миндальное масло, фракционированное или нефракционированное рапсовое масло, фракционированное или нефракционированное кукурузное масло, фракционированное или нефракционированное подсолнечное масло, фракционированное или нефракционированное арахисовое масло, фракционированное или нефракционированное оливковое масло, фракционированное или нефракционированное касторовое масло, фракционированное или нефракционированное сафлоровое масло, фракционированное или нефракционированное хлопковое масло, этилолеат или комбинацию двух или более из указанных масел.

7. Состав по любому из пп.1-6, в котором фармацевтически приемлемый неводный носитель включает один или более моноглицеридов, один или более диглицеридов, один или более триглицеридов или комбинацию двух или более из указанных глицеридов.

8. Состав по любому из пп.1-7, в котором фармацевтически приемлемый неводный носитель включает (i) триглицерид, который включает сложный эфир жирной С₆-кислоты; (ii) триглицерид, который включает сложный эфир жирной С₈-кислоты; (iii) триглицерид, который включает сложный эфир жирной C₁₀-кислоты; (iv) триглицерид, который включает сложный эфир жирной C₁₂-кислоты; (v) триглицерид, который включает сложные эфиры трех жирных С₈-кислот; (vi) триглицерид, который включает сложные эфиры трех жирных С₁₀-кислот; (vii) триглицерид, который включает сложные эфиры двух жирных С₈-кислот и одной жирной C₁₀-кислоты; (viii) триглицерид, который включает сложные эфиры двух жирных С₁₀-кислот и одной жирной С₈-кислоты; (ix) триглицерид, который включает сложные эфиры двух жирных С₈-кислот и одной жирной С₆-кислоты; (х) триглицерид, который включает сложные эфиры двух жирных С₁₀-кислот и одной жирной С₆-кислоты; (xi) триглицерид, который включает сложные эфиры одной жирной С₈-кислоты, одной жирной C₁₀-кислоты и одной жирной C₁₂-кислоты; (xii) триглицерид, который включает сложные эфиры одной жирной С₈-кислоты, одной жирной C₁₀-кислоты и одной жирной С₆-кислоты или (xiii) комбинацию двух или более из указанных триглицеридов.

9. Состав по любому из пп.7, 8, в котором триглицериды включают (i) от 0 до 2 мас.% жирной С₆-кислоты, от 65 до 80 мас.% жирной С₈-кислоты, от 20 до 35 мас.% жирной С₁₀-кислоты и от 0 до 2 мас.% жирной C₁₂-кислоты; (ii) от 0 до 2 мас.% жирной С₆-кислоты, от 50 до 65 мас.% жирной С₈-кислоты, от 30 до 45 мас.% жирной С₁₀-кислоты и от 0 до 2 мас.% жирной C₁₂-кислоты; (iii) от 0 до 2 мас.% жирной С₆-кислоты, от 45 до 65 мас.% жирной C₈-кислоты, от 30 до 45 мас.% жирной С₁₀-кислоты, от 0 до 3 мас.% жирной С₁₂-кислоты и от 0 до 5 мас.% линолевой кислоты или (iv) от 0 до 2 мас.% жирной С₆-кислоты, от 45 до 55 мас.% жирной С₈-кислоты, от 30 до 40 мас.% жирной C₁₀-кислоты, от 0 до 3 мас.% жирной С₁₂-кислоты и от 10 до 20% янтарной кислоты.

10. Состав по любому из пп.7-9, в котором триглицериды дополнительно включают до 2 мас.% жирной C₁₄-кислоты.

11. Состав по п.1, дополнительно включающий фармацевтически приемлемый наполнитель.

12. Состав по п.11, в котором фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой сахар, сахарный спирт, антиоксидант, консервант или комбинацию двух или более из указанных наполнителей.

13. Состав по п.11, в котором фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой сахарозу, глюкозу, декстрозу, галактозу, мальтозу, трегалозу, фруктозу, мальтодекстрин, гликоль, глицерин, эритрит, треит, арабит, рибит, сорбит, дульцит, идит, изомальт, мальтит, лактит, маннит, ксилит, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, метакрезол, бензоат натрия, сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, хлорид бензалкония, метабисульфит натрия, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, сульфит натрия, токоферол, тимол, аскорбат, пропилгаллат или комбинацию двух или более из указанных наполнителей.

14. Состав по любому из пп.1-13, который не включает дополнительно гелеобразующего средства.

15. Состав по п.1, в котором активный фармацевтический ингредиент представляет собой агонист рецептора GLP-1, GLP-(7-37), GLP-1(7-36)-NH₂, эксенатид, прамлинтид, давалинтид, Val²⁷-давалинтид, метрелептин, инсулин, агонист глюкагона, антагонист глюкагона, химеру агониста рецептора GLP-1 и агониста глюкагона, сывороточный альбумин крупного рогатого скота, салицилат натрия, салициловую кислоту, гидрохлорид миноциклина или инсулин.

16. Состав по любому из пп.1-15, в котором микросферы присутствуют в концентрации от 10 до 500 мг/мл или от 20 до 200 мг/мл.

17. Состав по любому из пп.1-16, который имеет срок годности при хранении по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 1 год или по меньшей мере 2 года.

18. Состав по любому из пп.1-17, который проявляет степень немедленного высвобождения менее 5, менее 1, менее 0,5, менее 0,25 или менее 0,1%.

19. Состав по любому из пп.1-18, который проявляет степень немедленного высвобождения активного фармацевтического ингредиента на уровне 5% или менее от общей площади под фармакокинетической кривой (AUC), 2% или менее от общей AUC или 1% или менее от общей AUC при измерении в течение первых 24 ч после введения пациенту.

20. Состав по любому из пп.1-19, который не приводит к уровню содержания активного фармацевтического ингредиента в системе кровообращения, превышающему 400 в течение первых 24 ч после введения.

21. Состав по любому из пп.1-19, который не приводит к уровню содержания активного фармацевтического ингредиента в системе кровообращения, превышающему 350 пг/мл в течение первых 24 ч после введения.

22. Состав по любому из пп.1-21, в котором микросферы обеспечивают отношение максимальной концентрации активного фармацевтического ингредиента в сыворотке крови (C_max) к средней концентрации (C_ave) около 3 или менее и общий поровый объем микросфер составляет около 0,1 мл/г или менее.

23. Состав по любому из пп.1-22, в котором микросферы имеют наружный слой, который является непористым или менее пористым, чем внутренний слой.

24. Состав по любому из пп.1-23, в котором носитель не содержится внутри значительного числа внутренних полостей или пор в микросферах.

25. Состав по любому из пп.1-24, в котором неводный носитель имеет вязкость от 5 до 200 сП, от 10 до 90 сП, от 20 до 80 сП или от 30 до 70 сП.

26. Способ лечения диабета, включающий действия, в которых стимулируют высвобождение инсулина; снижают уровень глюкагона в плазме; сокращают прием пищи; снижают аппетит; уменьшают двигательную функцию желудка; замедляют опорожнение содержимого желудка; снижают уровни содержания липидов в плазме; излечивают нарушения толерантности к глюкозе; излечивают гипергликемию; излечивают ожирение; излечивают избыточный вес; излечивают неалкогольную жировую болезнь печени или излечивают неалкогольный стеатогепатит у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту состава по любому из пп.1-25.

27. Способ по п.26, дополнительно включающий стадию, в которой пациенту вводят метформин, сульфонилмочевину, тиазолидиндион или комбинацию двух или более из указанных веществ.

28. Набор, включающий контейнер, который включает состав по любому из пп.1-25, и инструкцию по применению.

29. Набор по п.28, в котором контейнер представляет собой однодозовую или многодозовую шприц-ручку, однодозовую или многодозовую ампулу или однодозовый или многодозовый картридж.

30. Полученный предварительным смешением состав для инъекции, состоящий из суспензии:

(i) фармацевтически приемлемого неводного носителя, который состоит из одного или более триглицеридов жирных C₆-C₁₂-кислот; и

(ii) микросфер, которые состоят из лактид-гликолидного сополимера, содержащего диспергированный в нем эксенатид в количестве около 5 мас.% в качестве активного фармацевтического ингредиента и сахарозу в количестве около 2 мас.%, причем отношение лактид:гликолид в сополимере составляет около 1:1.