Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 10´2014

(11)

020317 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

201071232

(22)

2009.05.21

(51)

C07D 498/08 (2006.01)
A61K 31/53 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)

(31)

61/055,661

(32)

2008.05.23

(33)

US

(43)

2011.06.30

(86)

PCT/US2009/044774

(87)

WO 2009/143313 2009.11.26

(71)

(73) УАЙТ ЭлЭлСи (US)

(72)

Венкатесан Аранапакам М., Чэнь Чзэчэн, Денхардт Кристоф М., Дос Сантос Освальдо, Делос Сантос Эфрен Гийермо, Заск Ари, Верхейен Ерун К., Каплан Джошуа Аарон, Ричард Дэвид Дж., Аирал-Калоустиан Семирамис, Мансур Тарек С., Гопалсами Ариамала, Каррэн Кевин Дж., Ши Мэнсяо (US)

(74)

Медведев В.Н. (RU)

(54)

ТРИАЗИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ PI3 И mTOR

(57) 1. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой

Увеличить масштаб

где R6, R7, R8, R9, каждый независимо, представляют собой водород и C1-C6-алкил или

R6 и R9 или R7 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-6-членный насыщенный цикл, содержащий 0 или 1 атом О;

R2 представляет собой необязательно замещенный C6-C10-арил-NH-CO-R3;

R3 представляет собой OR5, NR5R5, NHR5;

R5 независимо выбирают из C1-C6-алкила; C1-C6-гидроксиалкила; C1-C6-галогеналкила; амино-C1-C6-алкила, насыщенного незамещенного моно-C3-C6-циклоалкила, C4-C9-гетероарила, выбранного из пиридина, тиофена, пиридазина, пиразола, которые могут быть необязательно замещены C1-C6-алкилом, галоген-C1-C6-алкилом, галогеном, пиридином, 4-метилпиперазин-1-илом; C4-C9-гетероциклила, выбранного из пиперазина и пиперидина, которые могут быть необязательно замещены C1-C6-алкилом; фенила, который может быть необязательно замещен C1-C6-алкилом, галогеном, C1-C6-алкокси, C1-C6-гидроксиалкилом, гидрокси, OC1-C6-гидроксиалкилом, С(О)C1-C6-алкилом, галоген-C1-C6-алкилом, (галоген)(гидрокси)C1-C6-алкилом, N(C1-C6-алкил)2, CN, C2-C6-алкенилом, C1-C6-алкил-NH-(C1-C6-алкил)-N(C1-C6-алкил)2, СНО, NO2, NH2, -O-C1-C6-алкил-N(R'R")2, где R' и R", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C3-C6-гетероцикл, выбранный из пиперазина, пирролидина, пиперидина, необязательно замещенных C1-C6-алкилом; -N(R'R")2, где R' и R", взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C3-C9-гетероциклил, выбранный из пиперазина, пирролидина, необязательно замещенных C1-C6-алкилом, C3-C6-циклоалкилом, N(C1-C6-алкил)2, NC(О)C1-C6-алкилом; группы фенил-C(O)-NRfRg, где Rf и Rg независимо представляют собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкил-N(C1-C6-алкил)2, N(C1-C6-алкил)2 или Rf и Rg, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C3-C9-гетероциклил, выбранный из пиперазина, пиперидина, пирролидина, морфолина, тиоморфолина, 4,4-диоксотиоморфолина, причем упомянутый C3-C9-гетероциклил может быть необязательно замещен C1-C6-алкилом, морфолин-1-илом, пирролидин-1-илом, пиперидин-1-илом, N(C1-C6-алкил)2, пиридином, C1-C6-алкил-N(C1-C6-алкил)2, бензилом, фенилом, C3-C6-циклоалкилом, 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илом;

R4 представляет собой:

а) C1-C6-алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из гидрокси, СНО, 1,3-диоксана, пиридина, N(C1-C6-алкил)2; пирролидина, 4-метилпиперазина, пиридин-4-иламина, -амино-(C1-C6-алкил)(N(C1-C6-алкил)2);

b) насыщенный моноциклический C3-C6-циклоалкил;

с) -O-C1-C6-алкил, необязательно замещенный -О-C1-C6-алкилом, NH2, -перидинилом;

d) -O-C1-C6-алкенил;

е) C6-C10-арил, представляющий собой фенил, необязательно замещенный NH2, C1-C6-алкилом,
-NHC(O)NHC1-C6-алкилом, -NHC(О)OC1-C6-алкилом, (пиридин-3-илкарбамоил)амином, (метилкарбамоил)амином, 4-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил-NHC(O)NH-, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил-NHC(О)NH-;

f) насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический C4-C9-гетероциклил, присоединенный к триазиновому фрагменту через атом углерода, выбранный из 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила и тетрагидро-2Н-пиран-4-ила;

g) насыщенный моноциклический или бициклический C4-C9-гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и О, присоединенный к триазиновому фрагменту через атом азота, которые необязательно замещены C1-C6-алкилом, -C(O)OC1-C6-алкилом, C1-C6-гидроксиалкилом, -S(О)2C1-C6-алкилом, 4-трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илом, -NHC(О)(C1-C6-алкил), бензилокси, пиридин-3-илметилом, С(О)C1-C6-алкилом, -NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C1-C6-алкил, бензил, -C1-C6-алкил (N(C1-C6-алкил)2), C1-C6-гидроксиалкил, C1-C6-алкилморфолин, -C(O)OC1-C6-алкил, -C1-C6-алкил(О)NH2, -C1-C6-алкил(О)ОН, -C1-C6-алкил (О)OC1-C6-алкил или Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклил, выбранный из пиперазина или морфолина;

h) -О-(моно- или бициклический)C5-C9-гетероциклил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О и N, необязательно замещенный C1-C6-алкилом, -С(О)OC1-C6-алкилом, -С(О)NC1-C6-алкилом, -S(O)2NH2;

j) -NHRc, где Rc представляет собой C1-C6-алкил, -C1-C6-алкил-C1-C6-алкокси, -C1-C6-алкил(NH2), C1-C6-гидроксиалкил, фенилсульфонил, азетидин, C1-C6-морфолин, C1-C6-пиперидин-4-ил, C3-C6-циклопропилпиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиперидин-4-ил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(пиперазин-1-ил)фенил, (4-(C1-C6-циклоалкил)пиперазин-1-ил;

k) NRdRe, где Rd и Re, оба, представляют собой C1-C6-алкил, C1-C6-гидроксиалкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой

Увеличить масштаб

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R2 представляет собой необязательно замещенный C6-C14-арил-NH-COR3.

4. Соединение по п.3, в котором R2 представляет собой необязательно замещенный фенил-NH-COR3.

5. Соединение по п.4, в котором R3 представляет собой NHR5.

6. Соединение по п.5, в котором R5 представляет собой необязательно замещенный фенил или C1-C9-гетероарил.

7. Соединение по п.6, в котором R5 представляет собой фенил, замещенный -Y-Q.

8. Соединение по п.7, в котором -Y- представляет собой С(O).

9. Соединение по п.8, в котором Q представляет собой 3-10-членный C1-C9-гетероарил, замещенный ди(C1-C6-алкил)амино-.

10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором R4 представляет собой

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.10, в котором R4 представляет собой

Увеличить масштаб

и его фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение, представляющее собой 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Фармацевтическая композиция, ингибирующая киназу PI3 и mTOR, включающая соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой фармацевтически приемлемый носитель подходит для перорального введения и композиция составляет пероральную лекарственную форму.

15. Способ лечения расстройства, связанного с PI3K, или расстройства, связанного с mTOR, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-12 в эффективном количестве, где расстройство, связанное с PI3K, или расстройство, связанное с mTOR, выбирают из множественной миеломы (частный случай лейкемии), рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, рака легких, рака толстой кишки, рака головного мозга, рака почек, острого лимфобластного лейкоза, почечно-клеточной карциномы.

наверх