(11)	020259 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201101334
(22)	2010.03.18
(51)	C07D 285/36 (2006.01) A61K 31/554 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(31)	09/01300
(32)	2009.03.20
(33)	FR
(43)	2012.04.30
(86)	PCT/FR2010/000227
(87)	WO 2010/106249 2010.09.23
(71)	(73) ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)
(72)	Корди Алексис, Дезо Патрис, Лестаж Пьерр, Данобе Лоранс (FR)
(74)	Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(54)	СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗОТИАДИАЗЕПИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ

(57) 1. Соединения формулы (I)

где R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый, представляют собой атом водорода; атом галогена; прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена; прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкоксильную группу; прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкилтиогруппу; прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкоксикарбонильную группу; карбоксильную группу; прямую или разветвленную (C₁-C₆)ацильную группу; гидроксильную группу; прямую или разветвленную (C₁-C₆)гидроксиалкильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу, которая является незамещенной или замещенной одной или более прямыми или разветвленными (C₁-C₆)алкильными группами; аминогруппу, которая является замещенной прямой или разветвленной (C₁-C₆)ацильной группой; аминокарбонильную группу, которая является незамещенной или замещенной одной или более прямыми или разветвленными (C₁-C₆)алкильными группами; аминосульфонильную группу, которая является незамещенной или замещенной одной или более прямыми или разветвленными (C₁-C₆)алкильными группами; (C₁-C₆)алкилсульфониламино(C₁-C₆)алкильную группу, в которой алкильные фрагменты являются прямыми или разветвленными; N-гидроксикарбоксимидамидную группу или бензилоксигруппу;

R₃ представляет собой атом водорода или прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, (C₃-C₈)циклоалкильную группу или (C₃-С₈)циклоалкил(C₁-C₆)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является прямым или разветвленным;

R₄ представляет собой атом водорода или прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена,

их оптические и позиционные изомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающиеся тем, что группа R₁ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, гидроксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, аминогруппу или N-метиламинокарбонильную группу.

3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1 или 2, отличающиеся тем, что группа R₁ находится в положении мета или пара.

4. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-3, отличающиеся тем, что группы R₂ и R₄ представляют собой атомы водорода.

5. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-4, отличающиеся тем, что группа R₃ представляет собой атом водорода или метильную группу.

6. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, которые представляют собой

8-фенокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин 1,1-диоксид;

этил 3-[(1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-8-ил)окси]бензоат;

3-[(1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-8-ил)окси]-N-метилбензамид;

{3-[(1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-8-ил)окси]фенил}метанол;

4-[(1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-8-ил)окси]фенол;

4-[(5-метил-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-8-ил)окси]фенол;

4-[(1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-8-ил)окси]анилин,

а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

7. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что исходное соединение формулы (II)

где R₅ представляет собой прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкоксильную группу,

вступает в реакцию с тионилхлоридом в присутствии диметилформамида с получением соединения формулы (III)

где R₅ является, как определено выше,

которое затем взаимодействует с 2-хлорэтиламином в основной среде с получением соединения формулы (IV)

где R₅ является, как определено выше,

которое после снятия защитной группы в кислой среде затем циклизуют с получением соединения формулы (V)

где R₅ является, как определено выше,

которое затем взаимодействует с трехбромистым бором с получением соединения формулы (VI)

которое вступает в реакцию с бороновой кислотой формулы (VII)

где R₁ и R₂ являются, как определено для формулы (I),

с получением соединения формулы (I/а)

где R₁ и R₂ являются, как определено выше,

при этом получение соединения формулы (I/а) состоит из одностадийного взаимодействия соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) и последующего модифицирования заместителей соединения бороновой кислоты, где соединение формулы (I/a) может затем быть подвергнуто двойному алкилированию по атомам азота в положениях 2 и 5, при помощи действия сильного основания в присутствии алкилирующего агента R'-X, где R' представляет собой прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу и X представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (I/b)

где R₁, R₂ и R' являются, как определено выше,

где соединения формул (I/a) и (I/b) могут затем быть очищены и/или превращены в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, с последующим разделением на их оптические и позиционные изомеры.

8. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что исходное соединение формулы (II)

где R₅ представляет собой прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкоксильную группу,

вступает в реакцию с тионилхлоридом в присутствии диметилформамида с получением соединения формулы (III)

где R₅ является, как определено выше,

которое затем взаимодействует с 2-хлорэтиламином в основной среде с получением соединения формулы (IV)

где R₅ является, как определено выше,

которое после снятия защитной группы в кислой среде затем циклизуют с получением соединения формулы (V)

где R₅ является, как определено выше,

которое затем взаимодействует с трехбромистым бором с получением соединения формулы (VI)

которое вступает в реакцию с бороновой кислотой формулы (VII)

где R₁ и R₂ являются, как определено для формулы (I),

с получением соединения формулы (I/а)

где R₁ и R₂ являются, как определено выше,

при этом получение соединения формулы (I/a) состоит из одностадийного взаимодействия соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) и последующего модифицирования заместителей соединения бороновой кислоты, где соединение формулы (I/a) может затем быть подвергнуто алкилированию на атоме азота в положении 2, при помощи действия основания в присутствии алкилирующего агента R'₄-X, где R'₄ представляет собой прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, и X представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (I/с)

где R₁, R₂ и R'₄ являются, как определено выше,

которое может быть подвергнуто алкилированию на атоме азота в положении 5, при помощи действия основания в присутствии алкилирующего агента R'₃-X, где R'₃ представляет собой прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, (C₃-C₈)циклоалкильную группу или (C₃-C₈)циклоалкил(C₁-C₆)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является прямым или разветвленным, X представляет собой атом галогена, до получения соединения формулы (I/d)

где R₁, R₂, R'₃ и R'₄ являются, как определено выше,

где соединения формул (I/a), (I/с) и (I/d) могут затем быть очищены и/или превращены в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием с последующим разделением на их оптические и позиционные изомеры.

9. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что исходное соединение формулы (II)

где R₅ представляет собой прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкоксильную группу,

вступает в реакцию с тионилхлоридом в присутствии диметилформамида с получением соединения формулы (III)

где R₅ является, как определено выше,

которое затем взаимодействует с 2-хлорэтиламином в основной среде с получением соединения формулы (IV)

где R₅ является, как определено выше,

которое после снятия защитной группы в кислой среде затем циклизуют с получением соединения формулы (V)

где R₅ является, как определено выше,

которое затем взаимодействует с трехбромистым бором с получением соединения формулы (VI)

которое вступает в реакцию с бороновой кислотой формулы (VII)

где R₁ и R₂ являются, как определено для формулы (I),

с получением соединения формулы (I/а)

где R₁ и R₂ являются, как определено выше,

при этом получение соединения формулы (I/а) состоит из одностадийного взаимодействия соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) и последующего модифицирования заместителей соединения бороновой кислоты, где соединение формулы (I/a) может затем быть подвергнуто алкилированию на атоме азота в положении 5, посредством реакции восстановительного аминирования, применяя восстановитель, выбранный из триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида в присутствии

либо [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсилана,

либо соединения формулы (VIII)

где R"₃ представляет собой атом водорода или прямую или разветвленную (C₁-C₅)алкильную группу, (C₃-C₈)циклоалкильную группу или (C₃-C₈)циклоалкил(C₁-C₅)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является прямым или разветвленным,

либо в качестве альтернативы соединение формулы (IX)

0≤n≤4,

до получения соединения формулы (I/е)

где R"'₃ представляет собой прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, (C₃-C₈)циклоалкильную группу или (C₃-C₈)циклоалкил(C₁-C₆)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является прямым или разветвленным;

R₁ и R₂ являются, как определено выше,

которое может быть подвергнуто алкилированию на атоме азота в положении 2, при помощи действия основания в присутствии алкилирующего агента R"₄-X, где R"₄ представляет собой прямую или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, X представляет собой атом галогена, до получения соединения формулы (I/f)

где R₁, R₂, R"'₃ и R"₄ являются, как определено выше,

где соединения формул (I/a), (I/е) и (I/f) могут затем быть очищены и/или превращены в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, с последующим разделением на их оптические и позиционные изомеры.

10. Соединение формулы (VI)

отличающееся тем, что оно применяется в качестве интермедиата в синтезе соединений формулы (I).

11. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества соединение в соответствии с любым из пп.1-6, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми, нетоксичными, инертными носителями.

12. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.11 для изготовления лекарственных средств в качестве модуляторов АМРА(α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота)-рецепторов и антагонистов NMDA(N-метил-D-аспарат)-рецепторов.

13. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.11 для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики прогрессирующих и острых нейродегенеративных заболеваний.

14. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.13, где нейродегенеративные заболевания выбраны из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, хорею Хантингтона, корсаковский психоз, шизофрению, деменцию лобной доли, подкорковую деменцию, сосудистую деменцию, эпилепсию, острые церебральные сосудистые расстройства, депрессивные и тревожные состояния.