|
| |
(11) | 020251 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201070657 |
(22) | 2008.11.24 |
(51) | A61K 47/48 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
C07D 303/22 (2006.01) |
(31) | 61/004,582 |
(32) | 2007.11.28 |
(33) | US |
(43) | 2010.12.30 |
(86) | PCT/US2008/084539 |
(87) | WO 2009/073445 2009.06.11 |
(71) | (73) МЕРСАНА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US) |
(72) | Экаллиан Лора К., Петтер Расселл К., Кейн Джон Дж., Хаммонд Чарльз Э., Йин Мао, Юрковетский Александр, Стивенсон Чери А. (US) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | БИОСОВМЕСТИМЫЕ И БИОРАЗЛАГАЕМЫЕ КОНЪЮГАТЫ АНАЛОГОВ ФУМАГИЛЛИНА |
(57) 1. Конъюгат формулы I или его фармацевтически приемлемая соль
где аналог фумагиллина содержит основную структуру фумагиллина, которая ингибирует MetAP-2;
m представляет собой целое число от 1 до 40;
полиальдегид имеет структуру
где n представляет собой целое число от 1 до 3000;
аналог фумагиллина напрямую или опосредованно присоединен к R1, R2, R3, R4, R5 или R6;
один из R1 и R2 представляет собой водород, а второй включает атом углерода, ковалентно связанный с C1, или
в каждом случае R1 и R2 включают атом углерода, ковалентно связанный с С1;
Rx включает атом углерода, ковалентно связанный с С2 или атомом кислорода;
в каждом случае R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород или включают атом углерода, ковалентно связанный с С2 или Rx.
2. Конъюгат по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором основная структура фумагиллина имеет формулу А
где С-7 и С-8 возможно имеют заместители;
X представляет собой О, S(=O)q, NH или возможно замещенный СН2;
М представляет собой О или
q равен 0, 1 или 2;
основная структура фумагиллина напрямую или опосредованно присоединена к полиальдегиду через X.
3. Конъюгат по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором полиальдегид имеет структуру
4. Конъюгат соединения формулы II или его фармацевтически приемлемая соль
где X представляет собой О, S(=O)q, возможно замещенный СН2 или NH;
R представляет собой (2S,3R)-2-метил-3-(3-метилбут-2-енил)оксиран, 2-метилгепта-2,5-диен, (2R,3S)-2-изопентил-3-метилоксиран, 6-метилгепт-2-ен, (Z)-ацетальдегид О-бензилоксим, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C1-C6-алкил=N-O-C1-C6-алкиларил, C(O)C1-C6-алкил, CN или галоген;
М представляет собой О или
q равен 0, 1 или 2;
при этом основная структура фумагиллина возможно содержит при С-7 и С-8 заместители, независимо выбранные из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, ОН, кетона или алкокси;
где
 представляет ковалентное присоединение X к свободному гидроксилу полиальдегида через спейсерный фрагмент формулы III
где Тэфир имеет молекулярную массу от 0 до 1000 и ковалентно связан и с X в формуле II, и с Линкером;
Линкер имеет молекулярную массу от 0 до 1000 и ковалентно связан и с Тэфиром, и со свободным гидроксилом в полиальдегиде;
при этом спейсерный фрагмент в формуле III имеет молекулярную массу от 100 до 1000 и содержит одну или более лабильных связей, способных к химическому или ферментативному расщеплению,
полиальдегид имеет структуру
где n представляет собой целое число от 1 до 3000;
спейсерный фрагмент в формуле III напрямую или опосредованно присоединен к R1, R2, R3, R4, R5 или R6;
один из R1 и R2 представляет собой водород, а второй включает атом углерода, ковалентно связанный с C1, или
в каждом случае R1 и R2 включают атом углерода, ковалентно связанный с C1;
Rx включает атом углерода, ковалентно связанный с С2 или атомом кислорода;
в каждом случае R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород или включают атом углерода, ковалентно связанный с С2 или Rx.
5. Конъюгат по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R представляет собой (2S,3R)-2-метил-3-(3-метилбут-2-енил)оксиранил.
6. Конъюгат по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Линкер представляет собой
L представляет собой связь, возможно замещенный -СН2-, -СН(ОН)-, -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -С(СН3)2-,
-СНО- или -COCH2-;
пунктирная линия между атомами углерода в положениях a и b представляет углерод-углеродную связь или углерод-углеродную двойную связь;
углеродные атомы, соседние с L, каждый, возможно имеют заместители.
7. Конъюгат по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L представляет собой -СН2- или -O-.
8. Конъюгат по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором полиальдегид имеет структуру
9. Конъюгат формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль
где X представляет собой О, S(=O)q, возможно замещенный СН2 или NH;
q равен 0, 1 или 2;
R представляет собой (2S,3R)-2-метил-3-(3-метилбут-2-енил)оксиран, 2-метилгепта-2,5-диен, (2R,3S)-2-изопентил-3-метилоксиран, 6-метилгепт-2-ен, (Z)-ацетальдегид О-бензилоксим, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C1-C6-алкил=N-O-C1-C6-алкиларил, C(O)C1-C6-алкил, CN или галоген;
W отсутствует либо представляет собой связь, -C(O)-, -NH-, -C1-C6-алкил-, -C2-C6-алкенил-, -С2-С6-алкинил-, -C1-C6-алкокси-, -арил-, -гетероарил-, -циклоалкил-, -C(O)бициклоалкил-C(O)-, -SO2-бициклоалкил-,
-гетероциклоалкил-, -гетеробициклоалкил-, -C(O)C1-C6-алкилгетероарил-O-, -C(O)-C1-C6-алкениларил-O-N(C1-C6-алкил)2-, -C(O)-гетероциклоалкил-C1-C6-алкил-O-, -C(O)-гетероциклоалкил-C1-C6-алкил-СОО-,
-C(O)-гетеробициклоалкил-C1-C6-алкил-СОО-, -C(O)-гетеробициклоалкил-C1-C6-алкил-C(O)-, -C(O)NH(C1-C6-алкил)гетероарил(О)-, -C(O)NH(C1-C6-алкил)арил(О)-, -C(O)C1-C6-алкиларил-, -NHC(O)C1-C6-алкиларил-,
-C(O)C1-C6-алкениларил-O-NH(C1-C6-алкил)-, -C(O)NH(C1-C6-алкил)циклоалкил-СОО-, -C(O)циклоалкил-C1-C6-алкил-NH-, -NHC(O)C1-C6-алкил-, -NHC(O)NHC1-C6-алкил-, -SO2NH-, -SO2NHC1-C6-алкил-, -SO2N(C1-C6-алкил)2-, -NHSO2C1-C6-алкил-, -CO2C1-C6-алкил-, -CONHC1-C6-алкил-, -CON(C1-C6-алкил)-, -C1-C6-алкиларил-O-C1-C6-алкил-N(C1-C6-алкил)2-, -C(O)NHC(O)C1-C6-алкил-SC0-C6-алкиларил-, -C1-C6-алкил-NH-SO2-гетероцикло-C1-C6-алкил-O-, -C(O)NHC(O)C1-C6-алкил-SC0-C6-алкил-NH-, -C(O)NH-C1-C6-алкиларил-,
-C(O)гетероциклоалкил-, -C(O)-C1-C6-алкил-S-арил-, -C(O)гетеробициклоалкил-, -C(O)-NH-C(О)-C1-C6-алкил- или -C(O)-NH-C(O)-C0-C6-алкил-S-арил, где гетероцикло относится к кольцевой системе по меньшей мере с одним гетероатомом, гетероциклоалкил относится к насыщенной системе углеводного кольца по меньшей мере с одним гетероатомом, где гетеробициклоалкил относится к системе из двух насыщенных углеводных колец, имеющих пару общих мостиковых атомов углерода по меньшей мере с одним гетероатом, и где гетероатом относится к кислороду, сере и азоту;
Q отсутствует или представляет собой -NH-, -аминокислоту-, -NH-аминокислоту-, -(C1-C6-алкил-COO)-,
-(ООСС1-С6-алкил-COO)-, -(C1-C6-алкил-O-аминокислоту)- или -(C1-C6-алкил-O)-;
Y отсутствует или представляет собой щавелевую, малоновую, янтарную, глутаровую, адипиновую, пимелиновую, субериновую, азелаиновую, себациновую, фталевую, изофталевую, терефталевую, дигликолевую кислоты, фрагмент оксаглютаровой, тартаровой, глютаминовой, фумаровой или аспарагиновой кислот;
Z представляет собой полиальдегид структуры
где n представляет собой целое число от 1 до 3000;
X, W, Q или Y связаны с R1, R2, R3, R4, R5 или R6;
один из R1 и R2 представляет собой водород, а второй включает атом углерода, ковалентно связанный с C1, или
каждый из R1 и R2 включает атом углерода, ковалентно связанный с C1;
Rx включает атом углерода, ковалентно связанный с С2 или атомом кислорода;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо представляет собой водород или включает атом углерода, ковалентно связанный с С2 или Rx.
10. Конъюгат по пп.3, 8 или 9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором полиальдегид представляет собой конъюгированный продукт.
11. Конъюгат по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором полиальдегид представляет собой конъюгированный продукт и X представляет собой О или NH; Y представляет собой
-C(O)CH2CH2(О)С-, -C(O)CH2CH2OCH2CH2(О)С- или -C(O)CH2CH2CH2(O)C-; R представляет собой (2S,3R)-2-метил-3-(3-метилбут-2-енил)оксиранил; Q представляет собой NH; W представляет собой -С(O)NH-C1-C6-алкиларил- или -C(O)-NH-C(O)-C0-C6-алкил-S-арил-.
12. Конъюгат по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X представляет собой О; Y представляет собой -C(O)CH2CH2CH2(O)C-; R представляет собой (2S,3R)-2-метил-3-(3-метилбут-2-енил)оксиранил; Q представляет собой NH и W представляет собой -C(O)NH-C1-C6-алкиларил-.
13. Конъюгат аналога фумагиллина, имеющий структуру
конъюгированный с PHF-GA, где PHF-GA является полиальдегидом, который представляет конъюгированный продукт поли(1-гидроксиметилэтилен гидроксиметил-формаля), конъюгированного с глутаровой кислотой, а также его фармацевтически приемлемая соль.
14. Конъюгат по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором конъюгированный продукт представляет собой поли(1-гидроксиметилэтилен гидроксиметил-формаль), конъюгированный с глутаровой кислотой.
15. Конъюгат или его фармацевтически приемлемая соль по п.13 или 14, в котором PHF имеет молекулярную массу от 40 до 100 кДа, предпочтительно 70 кДа.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат или фармацевтически приемлемую соль конъюгата по любому из пп.1, 4, 9 или 13 и фармацевтически приемлемый носитель, где фармацевтически приемлемый носитель пригоден для введения путем инъекции, и композиция включена в инъецируемую лекарственную форму.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно содержащая один или несколько буферов, где буфер представляет собой лимонную кислоту, муравьиную кислоту или HEPES, дополнительно содержащая наполнитель, где наполнитель представляет собой сорбитол или маннитол, и дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество, где поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат, гидроксипропил-β-циклодекстрин или полоксамер.
18. Фармацевтическая композиция по п.16 или 17, которая представляет собой сухой лиофилизированный порошок или безводный концентрат.
19. Способ получения конъюгата по п.13, включающий:
a) растворение поли(1-гидроксиметилэтилен гидроксиметил-формаля), конъюгированного с глутаровой кислотой (PHF-GA), в растворе диметилформамида (ДМФ) в воде;
b) добавление к раствору, полученному на стадии а), соединения, имеющего структуру
c) охлаждение раствора, полученного на стадии b), и добавление раствора 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорида (EDC);
d) очистку конъюгата.
20. Способ по п.19, в котором на стадии b) pH доводят до 5,9-6,0 с последующим добавлением указанного соединения.
21. Способ по п.19, в котором на стадии с) охлаждение осуществляют при 0°C, и раствор на стадии с) перемешивают в течение 2,5-4,0 ч.
22. Применение конъюгата по любому из пп.1-15 для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака анального канала, астроцитомы, лейкемии, лимфомы, рака головы и шеи, рака печени, рака яичек, рака шейки матки, саркомы, гемангиомы, рака пищевода, рака глаза, рака гортани, рака ротовой полости, мезотелиомы, рака кожи, миеломы, рака прямой кишки, рака горла, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака матки, рака яичника, рака простаты, рака легкого, рака толстого кишечника, рака поджелудочной железы, рака почки и рака желудка.
23. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.16-18 для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака анального канала, астроцитомы, лейкемии, лимфомы, рака головы и шеи, рака печени, рака яичек, рака шейки матки, саркомы, гемангиомы, рака пищевода, рака глаза, рака гортани, рака ротовой полости, мезотелиомы, рака кожи, миеломы, рака ротовой полости, рака прямой кишки, рака горла, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака матки, рака яичника, рака простаты, рака легкого, рака толстого кишечника, рака поджелудочной железы, рака почки и рака желудка.
24. Применение конъюгата по любому из пп.1-15 для лечения ангиогенного заболевания.
25. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.16-18 для лечения ангиогенного заболевания.
|
