(11)	020224 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201170665
(22)	2008.11.13
(51)	C07D 311/22 (2006.01) C07D 311/32 (2006.01) A61K 31/353 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01)
(43)	2011.12.30
(86)	PCT/CN2008/073047
(87)	WO 2010/054512 2010.05.20
(71)	(73) СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД.; ИНСТИТЬЮТ ОФ МАТЕРИЯ МЕДИКА, ЧАЙНИЗ ЭКЕДЕМИ ОФ МЕДИКАЛ САЙЕНСЕЗ (CN)
(72)	Ду Гуаньхуа, Лв Ян, У Сун, Ван Кэ, Чан Ин, Ян Чжихун, Тун Юаньфэн, Гао Мэй (CN)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ДВА ТИПА КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ПИНОЦЕМБРИНА, ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ

(57) 1. α-Кристаллическая форма пиноцембрина формулы (I)

характеризующаяся тем, что имеет моноклинную симметрию монокристалла, пространственную группу P2₁/c и значения параметров кристаллической ячейки: а=5,189 Å, b=24,149 Å, с=10,472 Å, α=90°, β=102,31° и γ=90°.

2. α-Кристаллическая форма пиноцембрина формулы (I) по п.1

характеризующаяся тем, что при анализе рентгеновской порошковой (поликристаллической) дифракцией (излучение CuK_α) показывает следующие характеристики:

3. α-Кристаллическая форма пиноцембрина по любому из пп.1 и 2, характеризующаяся тем, что переходная температура декалесценции на траектории ДСК составляет приблизительно 206°С.

4. α-Кристаллическая форма пиноцембрина по любому из пп.1 и 2, характеризующая тем, что ее спектр инфракрасного поглощения показывает следующие пики: 3090,6; 3011,6; 2889,1; 2747,4; 2636,2; 1631,5; 1602,5; 1584,3; 1487,7; 1466,2; 1454,5; 1435,6; 1354,9; 1302,4; 1257,0; 1217,0; 1168,2; 1088,6; 1064,9; 1028,0; 1014,6; 1001,3; 975,8; 918,0; 887,7; 861,8; 825,9; 789,9; 766,4; 715,2; 698,1; 663,7; 646,7; 620,3; 587,3; 574,9; 560,5; 526,9 и 487,9 см^-1, при этом пики 2891,1; 2747,4; 2636,2; 1631,5 и 1354,9 см^-1 представляют собой главные характерные пики α-кристаллической формы пиноцембрина.

5. β-Кристаллическая форма пиноцембрина формулы (I)

характеризующаяся тем, что при анализе рентгеновской порошковой (поликристаллической) дифракцией (излучение CuK_α) показывает следующие характеристики:

6. β-Кристаллическая форма пиноцембрина по п.5, характеризующаяся тем, что переходная температура декалесценции на траектории ДСК составляет приблизительно 204°С.

7. β-Кристаллическая форма пиноцембрина по п.5, характеризующая тем, что ее спектр инфракрасного поглощения показывает следующие пики: 3090,8; 2890,0; 2748,9; 2638,3; 1633,5; 1602,9; 1585,0; 1487,9; 1466,1; 1454,3; 1344,4; 1302,7; 1216,7; 1168,2; 1088,4; 1065,5; 1028,8; 1014,3; 1001,5; 975,8; 917,8; 888,2; 861,8; 826,6; 789,1; 766,6; 741,1; 715,4; 698,0; 663,7; 646,0; 620,5; 587,9; 574,8; 560,9; 527,2 и 488,4 см^-1, при этом пики 2890,0; 2748,9; 2638,3; 1633,5 и 1344,4 см^-1 представляют собой главные характерные пики β-кристаллической формы пиноцембрина.

8. Смешанная кристаллическая форма пиноцембрина, состоящая из α-кристаллической формы и β-кристаллической формы пиноцембрина в любой пропорции.

9. Кристаллическая форма пиноцембрина по любому из предшествующих пунктов, характеризующаяся тем, что указанная кристаллическая форма не содержит кристаллизационной воды или других кристаллических растворителей.

10. Активный фармацевтический ингредиент, включающий кристаллическую форму пиноцембрина по пп.1, 2, 5 или 8 в качестве активного ингредиента, при этом указанный активный фармацевтический ингредиент применяют для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с церебральной ишемией, или лекарственного средства для предупреждения заболеваний, связанных с церебральной ишемией, посредством защиты функции нейроваскулярного аппарата.

11. Активный фармацевтический ингредиент по п.10, основанный на твердой кристаллической форме пиноцембрина, ежедневная доза которого варьируется от 5 до 250 мг.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы пиноцембрина по любому из пп.1, 2, 5 и 8, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

13. Фармацевтическая дозированная форма, содержащая активный фармацевтический ингредиент по п.10 или 11, или композиция по п.12, характеризующаяся тем, что дозированная форма представляет собой таблетку, капсулу, пилюлю, инъекцию, препарат с замедленным высвобождением или препарат с контролируемым высвобождением.

14. Применение кристаллической формы пиноцембрина по пп.1, 2, 5 или 8 в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с церебральной ишемией, или лекарственного средства для предупреждения заболеваний, связанных с церебральной ишемией, посредством защиты функции нейроваскулярного аппарата.

15. Способ приготовления α-кристаллической формы пиноцембрина, включающий следующие этапы:

(1) полное растворение образца в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, хлороформа, ацетона, этилацетата, н-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, ТГФ, диоксана, 95% этанола, ледяной уксусной кислоты, муравьиной кислоты, эфира, дихлорметана, толуола, бензола, н-гексана, циклогексана, ДМФА, петролейного эфира, аммиака, н-пропанола или их смеси, затем:

(а) помещение смеси в условия окружающей среды с температурой 4-50°С и относительной влажностью 10-75% для рекристаллизации в течение 1-60 дней или

(b) добавление воды для образования осадка с последующим получением кристаллической формы пиноцембрина посредством фильтрации при пониженном давлении, лиофилизации или холодного распыления.

16. Способ приготовления β-кристаллической формы пиноцембрина, включающий следующие этапы:

использование α-кристаллической формы пиноцембрина в качестве материала, затем

получение β-кристаллической формы пиноцембрина через переход одного кристалла в другой кристалл при размалывании.

17. Способ приготовления β-кристаллической формы пиноцембрина, включающий следующие этапы:

использование α-кристаллической формы пиноцембрина в качестве материала, затем

получение β-кристаллической формы пиноцембрина через полное растворение материала в растворителе (пиридине или ДМСО), добавление воды для образования осадка и проведение фильтрации при пониженном давлении, лиофилизацию или холодное распыление.