(11)	019485 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201070150
(22)	2008.07.17
(51)	A61K 39/395 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07K 16/28 (2006.01)
(31)	07013964.7
(32)	2007.07.17
(33)	EP
(43)	2010.08.30
(86)	PCT/EP2008/005852
(87)	WO 2009/010290 2009.01.22
(71)	(73) МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)
(72)	Гудман Саймон, Хан Диана (DE), Митханс Франсеск, Адан Хауме (ES), Ло Кин-Минь (US)
(74)	Липатова И.И., Рыбаков В.М., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Хмара М.В. (RU)
(54)	СКОНСТРУИРОВАННЫЕ ГИБРИДНЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ АЛЬФА V ИНТЕГРИНА

(57) 1. Сконструированное рекомбинантное гибридное антитело против αv-интегрина, содержащее:

(i) участки CDR легкой цепи:

(ii) участки CDR тяжелой цепи:

(iii) каркасные области легкой цепи:

(iv) каркасные области тяжелой цепи:

(v) константную область тяжелой цепи, имеющую происхождение от человеческого IgG, и человеческую константную область легкой цепи.

2. Сконструированное антитело по п.1, где константная область тяжелой цепи имеет происхождение от IgG₂.

3. Сконструированное антитело по п.2, где константная область IgG₂ содержит модифицированную шарнирную область IgG₁.

4. Сконструированное антитело по п.3, где указанная модифицированная шарнирная область IgG₁ содержит последовательность EPKSSDKTHTCPPCP.

5. Сконструированное антитело по любому из пп.2-4, где указанная константная область IgG₂ модифицирована путем замены аминокислоты N на Q в положении 297.

6. Сконструированное антитело по п.5, где аминокислотный остаток F в положении 296 заменен на А с целью элиминации Т-клеточного эпитопа, получаемого в результате модификации положения 297.

7. Сконструированное антитело по любому из пп.1-6, где константная область легкой цепи представляет собой область каппа человека.

8. Рекомбинантное гибридное антитело против αv-интегрина по любому из пп.1-7, по существу, состоящее из:

(i) вариабельной и константной последовательностей легкой цепи:

(ii) вариабельной и константной последовательностей тяжелой цепи:

9. Гибридный белок, содержащий антитело по любому из пп.1-8, связанный на его С-конце с цитокином или фактором роста.

10. Молекула ДНК, кодирующая антитело по любому из пп.1-8.

11. Экспрессионный вектор, содержащий молекулу ДНК по п.10.

12. Клетка-хозяин млекопитающего, за исключением клетки человека, трансформированная экспрессионным вектором по п.11.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая антитело по любому из пп.1-8 или гибридный белок по п.9, в фармацевтически эффективном количестве, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая первый и второй фармацевтически эффективные терапевтические агенты, где первый агент представляет собой сконструированное антитело по любому из пп.1-8 или гибридный белок по п.9, а второй агент выбран из группы, состоящей из химиотерапевтического агента, ингибитора ангиогенеза и противоопухолевого агента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, где противоопухолевый агент представляет собой противоопухолевое антитело.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, где противоопухолевое антитело представляет собой антитело против EGFR или против Her2.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, где противоопухолевое антитело представляет собой антитело против EGFR цетуксимаб или матузумаб.

18. Фармацевтическая композиция по п.14, где ингибитор ангиогенеза представляет собой ингибитор интегрина циленгитид.

19. Фармацевтическая композиция по п.14, где химиотерапевтический агент представляет собой цисплатин, DTIC или дакарбазин.

20. Применение сконструированного антитела по любому из пп.1-8 или гибридного белка по п.9 для получения лекарства для лечения солидных опухолей или опухолевых метастазов.

21. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.13-19 для получения лекарства для лечения опухолей.

22. Применение фармацевтической композиции по п.16 для получения лекарства для лечения опухолей, где противоопухолевое антитело представляет собой антитело против EGFR.

23. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.14-16 для получения лекарства для лечения опухолей, где первый агент представляет собой антитело по п.8 и антитело против EGFR представляет собой цетуксимаб.