(11)	019594 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200702363
(22)	2006.04.25
(51)	C07D 295/088 (2006.01) C07D 213/30 (2006.01) C07D 211/68 (2006.01) C07D 333/16 (2006.01) C07D 211/14 (2006.01) C07D 401/10 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61K 31/381 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(31)	05290950.4; 60/678,243; 05291793.7
(32)	2005.04.29; 2005.05.06; 2005.08.26
(33)	EP; US; EP
(43)	2008.04.28
(86)	PCT/IB2006/000991
(87)	WO 2006/117609 2006.11.09
(71)	(73) БИОПРОЖЕ (FR)
(72)	Бертран Изабель, Капе Марк, Лёкомт Жан-Мари, Левоэн Николас, Линьо Ксавье, Пупарден-Оливье Оливия, Робер Филипп, Шварц Жан-Шарль, Лабию Оливье (FR)
(74)	Агуреев А.П. (RU)
(54)	НОВЫЕ ЛИГАНДЫ ГИСТАМИН H3-РЕЦЕПТОРА И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ

(57) 1. Соединение формулы (I)

где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют мононасыщенное азотсодержащее кольцо, представленное формулой

где m=4 или 5;

каждый R^b независимо является одинаковым или различным и представляет собой водород или C₁-C₄-алкил;

R выбирают из группы, состоящей из

пиридильной группы, где N-атом может быть в форме N-оксида (N⁺-O^-) или С_3-10циклоалкила, каждый, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена, C₁-C₄-алкилом, О-C₁-C₄-алкилом, ОН, NR₃R₄; или

бициклического арила, выбранного из нафтила, при необходимости, замещенного одним или более атомами галогена, C₁-C₄-алкилом, О-C₁-C₄-алкилом, ОН, NR₃R₄, -С₂-С₄-алкенилом или -C₂-C₄-алкинилом,

где алкил, алкенил или алкинил являются, при необходимости, замещенными гетероциклом, функциональной основной группой, выбранной из NR₃R₄;

где R₃, R₄ независимо являются водородом, линейной или разветвленной C₁-C₄-алкильной группой или арильной группой или, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или бициклический C₆-C₁₄-гетероцикл или С₆-С₁₄-гетероарил, при необходимости, содержащий один или более дополнительных гетероатомов и/или, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена, C₁-C₄-алкилом, О-C₁-C₄-алкилом, ОН;

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или соль гидрата либо полиморфная кристаллическая структура или их оптический изомер, рацемат, диастереомер или энантиомер.

2. Соединение по п.1, где R представляет собой нафтил и по меньшей мере один R^b представляет собой C₁-C₄-алкил.

3. Соединение по п.1 или 2, где

R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, мононасыщенное азотсодержащее кольцо формулы

где m=4 или 5;

каждый R^b независимо является одинаковым или различным и представляет собой водород или C₁-C₄-алкил;

R выбирают из

пиридильной группы, где N-атом может быть в форме N-оксида (N⁺-O^-) или С₃-С₁₀-циклоалкила, каждый, при необходимости, является замещенным одним или более атомами галогена, C₁-C₄-алкила, О-C₁-C₄-алкила, ОН, NR₃R₄; или

бициклического арила, выбранного из нафтила, при необходимости, замещенного одним или более атомами галогена, C₁-C₄-алкилом, О-C₁-C₄-алкилом, ОН, NR₃R₄, -C₂-С₄-алкенилом или -С₂-С₄-алкинилом,

где алкил, алкенил или алкинил являются, при необходимости, замещенными гетероциклом, функциональной основной группой, выбранной из NR₃R₄;

где R₃, R₄ независимо являются водородом, линейной или разветвленной C₁-C₄-алкильной группой или арильной группой или, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или бициклический С₆-С₁₄-гетероцикл или С₆-С₁₄-гетероарил, при необходимости, содержащий один или более дополнительных гетероатомов и/или, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена, C₁-C₄-алкилом, О-C₁-C₄-алкилом, ОН;

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или соль гидрата либо полиморфная кристаллическая структура или их оптический изомер, рацемат, диастереомер или энантиомер.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где

R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют мононасыщенное азотсодержащее кольцо формулы

где m=4 или 5,

каждый R^b независимо является одинаковым или отличается и является водородом или С₁-С₄-алкилом;

R выбирают из групп, которые выбирают из

пиридильной группы, где N-атом может быть в форме N-оксида (N⁺-O^-) или C₃-C₁₀-циклоалкила, каждый, при необходимости, является замещенным одним или более атомами галогена, C₁-C₄-алкила, О-C₁-C₄-алкила, ОН, NR₃R₄;

где алкил, алкенил или алкинил являются, при необходимости, замещенными гетероциклом, функциональной основной группой, выбранной из NR₃R₄;

где R₃, R₄ независимо являются водородом, линейной или разветвленной C₁-C₄-алкильной группой или арильной группой или, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или бициклический C₆-C₁₄-гетероцикл или C₆-C₁₄-гетероарил, при необходимости, содержащий один или более дополнительных гетероатомов и/или, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена, C₁-C₄-алкилом, О-C₁-C₄-алкилом, ОН;

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или соль гидрата либо полиморфная кристаллическая структура или их оптический изомер, рацемат, диастереомер или энантиомер.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где

R представляет собой одну из пиридильных групп, где N-атом может быть в форме N-оксида (N⁺-O^-), при необходимости, является замещенным одним или более атомами галогена или C₁-С₄-алкилом;

где алкил, алкенил или алкинил являются, при необходимости, замещенными гетероциклом или функциональной основной группой, выбранной из NR₃R₄.

6. Соединение по любому из пп.1-5, выбранное из

транс-1-{3-[4-(N,N-диметилкарбамоил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

транс-1-{3-[4-(N,N-тетраметиленкарбамоил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

транс-1-{3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

(RS)-1-{3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропил}-3-метилпиперидина,

1-{3-[4-(1-гидрокси-1-пропилбутил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(1-гидроксициклопентил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(1-гидрокси-1-аллилбут-3-енил)фенокси]пропил}пиперидина,

транс-1-[3-(4-изопропенилфенокси)пропил]-3,5-диметилпиперидина,

(3S,5S)-1-{3-[4-(транс-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

транс-3,5-диметил-1-[3-(4-феноксифенокси)пропил]пиперидина,

1-{3-[4-(цис-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(транс-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(цис-4-тетраметиленаминоциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(транс-4-тетраметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

транс-1-{3-[4-(цис-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

транс-1-{3-[4-(транс-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

1-{3-[4-(4-пиридил)фенокси]пропил}пиперидина,

транс-3,5-диметил-1-{3-[4-(4-пиридил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(3-пиридил)фенокси]пропил}пиперидина,

(3S,5S)-1-{3-[4-(транс-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

(3S)-1-{3-[4-(транс-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3-метилпиперидина,

(3S)-3-метил-1-{3-[4-(4-пиридил)фенокси]пропил}пиперидина,

(3S,5S)-1-{3-[4-(транс-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

(3S)-1-{3-[4-(транс-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3-метилпиперидина,

1-{3-[4-(транс-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(цис-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидин дигидрохлорида,

1-{3-[4-(транс-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидин дигидрохлорида,

(3S)-3-метил-1-{3-[4-(цис-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидин дигидрохлорида,

(3S)-3-метил-1-{3-[4-(транс-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидин дигидрохлорида,

1-{3-[4-(цис-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)метилфенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(транс-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)метилфенокси]пропил}пиперидина,

(3S,5S)-1-{3-[4-(транс-4-аминоциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин-1-оксида,

4-[4-(3-пиперидинопропокси)фенил]пиридин 1-оксида,

2-метил-4-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридин 1-оксида,

2-гидрокси-4-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридина,

1-метил-4-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридина,

2-(3-пиперидинопропокси)-4-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридина,

2-метил-4-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридина,

1-{3-[4-(4-гидроксициклогексил)фенокси]пропил}пиперидина,

(3S)-1-{3-[транс-4-(4-гидроксициклогексил)фенокси]пропил}-3-метилпиперидина,

(3S)-1-{3-[4-(4-гидроксициклогексил)фенокси]пропил}-3-метилпиперидина,

1-{3-[транс-4-(4-гидроксициклогексил)фенокси]пропил}пирролидина,

(3S)-1-{3-[4-(4-пропокси-4-метилциклогексил)фенокси]пропил}-3-метилпиперидина,

1-{3-[транс-4-(4-гидроксициклогексил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[транс-4-(4-гидроксициклогексил)фенокси]пропил}-2-метилпирролидина

или из их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или гидратов солей либо полиморфных кристаллических структур этих соединений.

7. Соединение по любому из пп.1-6, выбранное из

транс-1-{3-[4-(N,N-диметилкарбамоил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

транс-1-{3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

1-{3-[4-(1-гидрокси-1-пропилбутил)фенокси]пропил}пиперидина,

(3S,5S)-1-{3-[4-(транс-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

1-{3-[4-(цис-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(транс-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(цис-4-тетраметиленаминоциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(транс-4-тетраметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

транс-1-{3-[4-(цис-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

транс-1-{3-[4-(транс-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

транс-3,5-диметил-1-{3-[4-(4-пиридил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(3-пиридил)фенокси]пропил}пиперидина,

(3S)-3-метил-1-{3-[4-(4-пиридил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(цис-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(транс-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

(3S)-3-метил-1-{3-[4-(цис-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

(3S)-3-метил-1-{3-[4-(транс-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида,

(3S)-1-{3-[транс-4-(4-гидроксициклогексил)фенокси]пропил}-3-метилпиперидина,

(3S)-1-{3-[4-(4-гидроксициклогексил)фенокси]пропил}-3-метилпиперидина

или из их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или гидратов солей либо полиморфных кристаллических структур этих соединений.

8. Соединение по любому из пп.1-7, выбранное из

транс-1-{3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

1-{3-[4-(1-гидрокси-1-пропилбутил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(цис-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(транс-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(цис-4-тетраметиленаминоциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(транс-4-тетраметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

транс-1-{3-[4-(цис-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

1-{3-[4-(транс-4-диметиламиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}-3,5-диметилпиперидина,

1-{3-[4-(4-пиридил)фенокси]пропил}пиперидина,

транс-3,5-диметил-1-{3-[4-(4-пиридил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(3-пиридил)фенокси]пропил}пиперидина,

(3S)-3-метил-1-{3-[4-(4-пиридил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(цис-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

1-{3-[4-(транс-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

(3S)-3-метил-1-{3-[4-(цис-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

(3S)-3-метил-1-{3-[4-(транс-4-морфолиноциклогекс-1-ил)фенокси]пропил}пиперидина,

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида,

(3S)-1-{3-[транс-4-(4-гидроксициклогексил)фенокси]пропил}-3-метилпиперидина,

(3S)-1-{3-[4-(4-гидроксициклогексил)фенокси]пропил}-3-метилпиперидина

или из их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или гидратов солей либо полиморфных кристаллических структур этих соединений.

9. Соединение по любому из пп.1-8, выбранное из следующих:

(3S)-3-метил-1-{3-[4-(4-пиридил)фенокси]пропил}пиперидина диоксалат,

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида оксалат,

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида гидрохлорид,

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида дигидрохлорид.

10. Способ получения соединения по любому из предшествующих пунктов, включающий стадию проведения реакции Сузуки в присутствии Pd(PPh₃) в основных условиях между соединением формулы (II)

и реагентом формулы

где R1, R2 и R определены в общей формуле (I), a R' представляет собой атом галогена.

11. Способ получения соединения по любому из пп.1-9, включающий стадию проведения реакции Митсуноби в основных условиях между соединением формулы (IV) и соединением формулы (V)

в которых R1 и R2 определены в общей формуле (I);

Y представляет собой ОН;

X представляет собой ОН или атом галогена;

R" представляет собой R, как определено в формуле (I).

12. Способ получения соединения по любому из пп.1-9, включающий стадию соединения соответствующих соединений формулы (VI) и формулы (VII)

где R1 и R2 определены в формуле (I);

Hal представляет собой атом галогена;

R" представляет собой R, как определено в общей формуле (I).

13. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-9

где R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы

включающий стадию гидрогенизации в присутствии катализатора соединения формулы (XI)

до соединения формулы (X)

и стадию, содержащую реакцию присоединения в основных условиях, между соединением формулы (X) и соединением формулы (VII), как определено в п.12.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-9 с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.

15. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения медикамента, действующего как лиганд Н₃-рецептора для введения пациенту, который нуждается в таком введении.

16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 для получения медикамента для лечения и/или предотвращения CNS заболеваний или состояний.

17. Применение по п.16 для лечения и/или предотвращения болезни Альцгеймера, нарушений внимания, бессонницы и запоминания.

18. Применение по п.16 для лечения и/или предотвращения когнитивных дефицитов при психических патологиях.

19. Применение по пп.16-18 для лечения и/или предотвращения нарушений у людей пожилого возраста, депрессивных или астенических состояний.

20. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения медикамента для лечения и/или предотвращения болезни Паркинсона, обструкционного апноэ во сне, деменции с тельцами Леви, васкулярной деменции.

21. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения медикамента для лечения и/или предотвращения эпилепсии.

22. Применение по п.16 для лечения и/или предотвращения головокружения, морской болезни, ожирения.

23. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 для получения медикамента для лечения и/или предотвращения метаболического синдрома.

24. Применение соединения по формуле (I) по любому из пп.1-9 для получения медикамента для лечения и/или предотвращения нарушений сна, стресса, психотропных нарушений, конвульсий, депрессии, нарколепсии, нарушений гипоталамно-гипофизарной секреции, мозгового кровообращения и иммунной системы.

25. Применение соединения по формуле (I) по любому из пп.1-9 для получения медикамента для облегчения ночной работы или адаптации к временным сдвигам у здоровых людей.