(11) | 019569 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201070486 |
(22) | 2008.10.18 |
(51) | C07C 29/147 (2006.01)
C07C 269/00 (2006.01)
C07C 271/12 (2006.01)
C07C 33/46 (2006.01) |
(31) | 60/980,877 |
(32) | 2007.10.18 |
(33) | US |
(43) | 2010.12.30 |
(86) | PCT/IB2008/003300 |
(87) | WO 2009/050587 2009.04.23 |
(71) | (73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА, Н.В. (BE) |
(72) | Порстманн Франк, Майер Томас (CH) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-2-ГИДРОКСИЭТИЛОВОГО ЭФИРА (S)-КАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ |
(57) 1. Способ получения 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтилового эфира (S)-карбаминовой кислоты:
включающий следующие стадии:
а) этерификация (S)-(2-хлорфенил)гидроксиуксусной кислоты:
С(1-4)спиртом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, втор-бутанола и трет-бутанола; при этом указанная этерификация характеризуется использованием от 0,025 до 0,4 экв. хлорокиси фосфора, с получением сложного эфира формулы IV
b) защита спиртовой группы в соединении формулы IV, при этом указанная защита характеризуется использованием кислотного катализа, регулируемого кислотой, оставшейся от хлорокиси фосфора в предыдущей реакции, и простого эфира, выбранного из группы, состоящей из 2-метокси-1-пропена, дигидропирана, метилвинилового эфира, этилвинилового эфира и 5,6-дигидро-4-метокси-2Н-пирана, с получением соединения формулы II, где PG означает защитную группу, полученную из простого эфира, при этом указанный простой эфир выбран из группы, состоящей из 2-метокси-1-пропена, дигидропирана, метилвинилового эфира, этилвинилового эфира и 5,6-дигидро-4-метокси-2Н-пирана
с) восстановление борогидридом лития промежуточного сложного эфира формулы II до спирта формулы III
d) взаимодействие спирта формулы III
с карбонильным соединением
где X и Y означают уходящие группы, независимо выбранные из группы, состоящей из брома, хлора, имидазолила и феноксигруппы;
при этом указанное взаимодействие характеризуется температурой реакции от -10 до 65°С, с получением карбонильного соединения формулы V
е) взаимодействие соединения формулы V с гидроксидом аммония или аммиаком при температуре реакции от 0 до 55°С с образованием карбамата формулы VI
f) удаление защитной группы карбамата формулы VI, при этом указанное удаление защитной группы характеризуется использованием серной кислоты с образованием 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтилового эфира (S)-карбаминовой кислоты.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию перекристаллизации 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтилового эфира (S)-карбаминовой кислоты, при этом указанная перекристаллизация характеризуется регулируемым градиентом охлаждения.
3. Способ получения 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтилового эфира (S)-карбаминовой кислоты:
включающий следующие стадии:
а) этерификация метиловым спиртом (S)-(2-хлорфенил)гидроксиуксусной кислоты:
при этом указанная этерификация характеризуется использованием 0,1 экв. хлорокиси фосфора, с получением метилового эфира (S)-(2-хлорфенил)гидроксиуксусной кислоты:
b) защита метилового эфира (S)-(2-хлорфенил)гидроксиуксусной кислоты, при этом указанная защита характеризуется использованием кислотного катализа, регулируемого кислотой, оставшейся от хлорокиси фосфора из предыдущей реакции, и 2-метокси-1-пропена, с получением метилового эфира (S)-(2-хлорфенил)-(1-метокси-1-метилэтокси)уксусной кислоты:
с) восстановление борогидридом лития метилового эфира (S)-(2-хлорфенил)-(1-метокси-1-метилэтокси)уксусной кислоты с получением (S)-2-(2-хлорфенил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)этанола:
d) взаимодействие (S)-2-(2-хлорфенил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)этанола с 1,1'-карбонил-бис-1Н-имидазолом с получением 2-(2-хлорфенил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)этилового эфира (S)-имидазол-1-карбоновой кислоты:
е) взаимодействие 2-(2-хлорфенил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)этилового эфира (S)-имидазол-1-карбоновой кислоты с гидроксидом аммония с образованием 2-(2-хлорфенил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)этилового эфира (S)-карбаминовой кислоты:
f) удаление защитной группы 2-(2-хлорфенил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)этилового эфира (S)-карбаминовой кислоты с применением серной кислоты с образованием 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтилового эфира (S)-карбаминовой кислоты.
4. Способ получения 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтилового эфира (S)-карбаминовой кислоты:
включающий следующие стадии:
а) этерификация метиловым спиртом (S)-(2-хлорфенил)гидроксиуксусной кислоты:
при этом указанная этерификация характеризуется использованием 10 экв. метанола, 0,1 экв. хлорокиси фосфора, температуры реакции от 40 до 50°С, частичного концентрирования и толуола в качестве сорастворителя с получением метилового эфира (S)-(2-хлорфенил)гидроксиуксусной кислоты:
b) защита метилового эфира (S)-(2-хлорфенил)гидроксиуксусной кислоты, при этом указанная защита характеризуется использованием
кислотного катализа, регулируемого кислотой, оставшейся от хлорокиси фосфора с предыдущей стадии,
добавления к реакционной смеси 1,6 экв. изопропенилметилового эфира и
промывки реакционной смеси водой,
с получением метилового эфира (S)-(2-хлорфенил)-(1-метокси-1-метилэтокси)уксусной кислоты:
с) восстановление борогидридом лития метилового эфира (S)-(2-хлорфенил)-(1-метокси-1-метилэтокси)уксусной кислоты в тетрагидрофуране (ТГФ) в качестве растворителя при температуре реакции от 40 до 50°С с последующей
обработкой реакционной смеси ацетоном,
отгонкой ТГФ и ацетона и изопропанола (последний образуется во время обработки при восстановлении ацетона),
промывкой реакционной смеси раствором гидроксида натрия и раствором NaCl,
с получением (S)-2-(2-хлорфенил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)этанола:
d) взаимодействие (S)-2-(2-хлорфенил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)этанола с 1,1'-карбонил-бис-1Н-имидазолом с получением 2-(2-хлорфенил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)этилового эфира (S)-имидазол-1-карбоновой кислоты:
е) взаимодействие 2-(2-хлорфенил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)этилового эфира (S)-имидазол-1-карбоновой кислоты с гидроксидом аммония, при этом указанное взаимодействие характеризуется использованием 1,60 экв. гидроксида аммония и температуры реакции от 40 до 50°С, с образованием 2-(2-хлорфенил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)этилового эфира (S)-карбаминовой кислоты:
f) удаление защитной группы 2-(2-хлорфенил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)этилового эфира (S)-карбаминовой кислоты, при этом указанное удаление защитной группы характеризуется добавлением 2 экв. водного раствора серной кислоты и температурой реакции от 40 до 50°С, с образованием 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтилового эфира (S)-карбаминовой кислоты:
g) перекристаллизация 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтилового эфира (S)-карбаминовой кислоты, при этом указанная перекристаллизация характеризуется соотношением метанол/вода 1:4 и использованием регулируемого градиента температуры.
| 
