(11)	019524 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200901486
(22)	2008.05.02
(51)	C07D 401/04 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01)
(31)	60/916,051
(32)	2007.05.04
(33)	US
(43)	2010.06.30
(86)	PCT/US2008/062568
(87)	WO 2008/137794 2008.11.13
(71)	(73) АЙРМ ЛЛК (BM); НОВАРТИС АГ (CH)
(72)	Ли Сяолинь, Лю Сяодон, Мольтени Валентина, Чянелли Донателла, Лорен Джон, Набакка Джульет, Рамси Тимоти (US), Брайтенштайн Вернер (CH)
(74)	Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)
(54)	СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ с-kit И PDGFR

(57) 1. Соединение формулы I

в которой L выбран из -NHC(O)- и -C(O)NH-;

R_2a и R_2b, каждый независимо, представляют собой водород;

R₁ выбран из группы, включающей водород, гидроксил, 3-8-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкоксигруппу, галогензамещенную C₁-C₄-алкоксигруппу, галогензамещенный C₁-C₄-алкил, -OX₁R₈, где X₁ обозначает C₁-C₄-алкилен и R₈ обозначает C₃-C₁₂-циклоалкил; или

R₁ и R_2a вместе с атомами углерода, к которым R₁ и R_2a присоединены, образуют фенил;

R₃ и R₇ независимо выбраны из водорода и галогена;

R₄ и R₆ независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, галогензамещенную C₁-C₆-алкоксигруппу, -OX₂R₉ и -S(O)₂R₉, где Х₂ обозначает C₁-C₄-алкилен;

R₅ выбран из группы, включающей водород, галоген, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, 3-8-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и -S(O)₂R₉;

каждый R₉ независимо выбран из группы, включающей C₁-C₆-алкил, C₃-C₁₂-циклоалкил и 3-8-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил в качестве R₉ необязательно может быть замещен 1-3 радикалами, которые независимо представляют собой C₁-C₆-алкил,

при условии, что по меньшей мере один из R₄, R₅ или R₆ обозначает -S(O)₂R₉, непосредственно связанный с фенильным кольцом,

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором

L выбран из -NHC(O)- и -C(O)NH-;

R_2a и R_2b, каждый независимо, представляют собой водород;

R₁ выбран из группы, включающей водород, гидроксил, 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, C₁-C₂-алкил, C₁-C₂-алкоксигруппу, галогензамещенную C₁-C₂-алкоксигруппу, галогензамещенный C₁-C₂-алкил, -OX₁R₈, где X₁ обозначает C₁-C₄-алкилен и R₈ обозначает С₃-циклоалкил; или

R₁ и R_2a вместе с атомами углерода, к которым R₁ и R_2a присоединены, образуют фенил;

R₃ и R₇ независимо выбраны из водорода и галогена;

R₄ и R₆ независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, галогензамещенную C₁-C₆-алкоксигруппу и -S(O)₂R₉; и

R₅ выбран из группы, включающей водород, галоген, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, и -S(O)₂R₉;

каждый R₉ независимо выбран из группы, включающей C₁-C₆-алкил, C₃-C₁₂-циклоалкил и 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где указанный циклоалкил или гетероциклоалкил в качестве R₉ необязательно может быть замещен 1-3 радикалами, которые независимо представляют собой C₁-C₆-алкил,

при условии, что по меньшей мере один из R₄, R₅ или R₆ обозначает -S(O)₂R₉, непосредственно связанный с фенильным кольцом.

3. Соединение по п.2, в котором R₁ выбран из группы, включающей водород, гидроксил, пирролидинил, морфолиновую группу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу и метил; или R₁ и R_2a вместе с атомами углерода, к которым R₁ и R_2a присоединены, образуют фенил.

4. Соединение по п.3, в котором R₄ и R₆ независимо выбраны из группы, включающей водород, метилсульфонил, метил, 2-фторэтоксигруппу, метилпиперазинилсульфонил, пропоксигруппу, изобутоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,3-дифтор-2-(фторметил)пропоксигруппу, бутоксигруппу и циклопропилметоксигруппу; и R₅ выбран из группы, включающей водород, галоген, метилсульфонил, метил, метоксигруппу, этоксигруппу и морфолиновую группу.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3-(метилсульфонил)бензамид;

N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид;

4-хлор-N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3-(метилсульфонил)бензамид;

2-хлор-N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид;

3-метил-N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид;

4-метил-N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3-(метилсульфонил)бензамид;

4-этокси-N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3-(метилсульфонил)бензамид;

N-(4-метил-3-(4-(5-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид;

N-(4-метил-3-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)бен­замид;

N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3-(метилсульфонил)-4-морфолинобензамид;

N-(3-(4-(5-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метилфенил)-4-(метилсульфонил)бензамид;

N-(3-(4-(5-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метилфенил)-4-(метилсульфонил)бен­замид;

N-(3-(4-(5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метилфенил)-4-(метилсульфо­нил)бензамид;

N-(4-метил-3-(4-(5-метилпиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид;

3-(2-фторэтокси)-N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)бен­замид;

N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)-3-пропоксибензамид;

3-метокси-N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид;

3-бутокси-N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид;

3-(циклопропилметокси)-N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфо­нил)бензамид;

N-(3-(4-(изохинолин-4-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метилфенил)-3-(метилсульфонил)бензамид;

4-метокси-N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3-(метилсульфонил)бензамид;

N-(3-(4-(5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метилфенил)-4-(метилсульфонил)бен­замид;

N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бен­замид;

N-(3-(4-(5-гидроксипиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метилфенил)-4-(метилсульфонил)бензамид;

3-изобутокси-N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид;

N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)-3-(2,2,2-трифторэток­си)бензамид и

3-(2,3-дифтор-2-(фторметил)пропокси)-N-(4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид.

6. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым инертным наполнителем.