Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 4´2014

(11)

019487 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

201070395

(22)

2008.09.24

(51)

A61K 31/4545 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)
C07D 487/14 (2006.01)
A61P 37/08 (2006.01)
A61P 11/00 (2006.01)

(31)

60/975,127; 61/037,303

(32)

2007.09.25; 2008.03.17

(33)

US

(43)

2010.10.29

(86)

PCT/US2008/077558

(87)

WO 2009/042711 2009.04.02

(71)

(73) ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)

(72)

Цао Шелдон Кс., Феер Виктория (US), Итикава Такаси (JP), Джоунз Бенджамин, Кэлдор Стефен У., Кирянов Андре А., Лю Янь, Макбрайд Кристофер, Натала Сриниваса Редди, Не Чжэ, Стэффорд Джеффри А., Лэм Бетти (US)

(74)

Медведев В.Н. (RU)

(54)

СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PLK, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ИХ СОДЕРЖАЩИЕ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение формулы

Увеличить масштаб

и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, где

R5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-3)алкил и (С2-3)алкенил;

R6 выбирают из группы, включающей (С1-10)алкил и (С3-12)циклоалкил;

m выбирают из группы, включающей 0 и 1; и

R17a независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, этила, CF3, трифторметокси, метокси и этокси;

R17 независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, метила и метокси;

R20 выбран из группы, состоящей из

Увеличить масштаб

q выбран из группы, состоящей из 0 и 1;

R29 выбирают из группы, состоящей из гидрокси и N,N-диметиламино;

R30 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, 2,2,2-трифторэтила, 2-гидроксиэтила, циклопропилметила, изопропила и циклопентила;

за исключением 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида и 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R5 представляет собой фтор.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что R6 выбирают из группы, состоящей из изопропила, циклопропила, циклопентила и циклогексила.

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R17a представляет собой метокси.

5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что R17 представляет собой фтор.

6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-этилпиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;

(R)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(пиперидин-3-ил)бензамид;

(S)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(пиперидин-3-ил)бензамида;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(пиперидин-4-ил)бензамид;

N-(азепан-4-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилазепан-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-фтор-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

3-хлор-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(трифторметокси)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-этил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-этокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(трифторметил)бензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-этилпиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;

(S)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(пиперидин-3-ил)бензамид;

(R)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(пиперидин-3-ил)бензамид;

(R)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпирролидин-3-ил)бензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид;

N-(азепан-4-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид;

N-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-((цис)-2-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-((транс)-2-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(4-(диметиламино)циклогексил)-3-метоксибензамид;

N-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(пиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;

(S)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(пирролидин-3-ил)бензамид;

(R)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-3-ил)бензамид;

(S)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-3-ил)бензамид;

(R)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(пирролидин-3-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид;

4-(9-циклогексил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид;

(R)-4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

(S)-4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид;

4-(9-циклогексил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклогексил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-((R)-пиперидин-3-ил)бензамид;

(R)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

(S)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

(R)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-этилпиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;

(R)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;

4-((R)-9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-((R)-пиперидин-3-ил)бензамид;

(R)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метоксибензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-N-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метоксибензамид;

(R)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-N-(пиперидин-3-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-6-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-фтор-5-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-фтор-5-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-изопропилазетидин-3-ил)-3-метоксибензамид;

4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-этилазетидин-3-ил)-3-метоксибензамид;

N-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-этилазетидин-3-ил)-3-метоксибензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-изопропилазетидин-3-ил)-3-метоксибензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-этилазетидин-3-ил)-2-фтор-5-метоксибензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-N-(1-изопропилазетидин-3-ил)-5-метоксибензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-циклопентилазетидин-3-ил)-2-фтор-5-метоксибензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-2-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-2-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;

N-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид;

и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

7. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения.

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая PLK активность, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства для ингибирования PLK активности.

наверх