|
| |
(11) | 018441 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 200970856 |
(22) | 2008.03.13 |
(51) | C07D 239/42 (2006.01)
C07D 401/04 (2006.01)
C07D 403/12 (2006.01) |
(31) | 60/918,160; 60/962,617 |
(32) | 2007.03.14; 2007.07.30 |
(33) | US |
(43) | 2010.04.30 |
(86) | PCT/US2008/056883 |
(87) | WO 2008/112913 2008.09.18 |
(71) | (73) ЭКСЕЛИКСИС ПАТЕНТ КОМПАНИ ЭлЭлСи (US) |
(72) | Бахджеджи Сулейман, Баджджалиех Уильям, Чэнь Джефф, Эпштейн Сергей, Форсайт Тимоти Патрик, Хойнх Тай Пхат, Ким Биунг Гиу, Лихи Джеймс В., Ли Мэттью Сангъюп, Льюис Гэри Л., Мэк Моррисон Б., Манн Грэйс, Мэрлоу Чарльз К., Риджвей Брайан Хью, Сангалэнг Джоан К., Ши Сянь, Такеути Крэйг Стейси, Ван Юн, Тесфай Зером (US) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | ИНГИБИТОРЫ ПУТИ ХЕДЖХОГА |
(57) 1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь, где
R1 означает алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил, где циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами R6;
R2 и R3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, необязательно замещенный в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного алкилом; или
R2 и R3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил или пиридо[2,3-d]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен у атома углерода в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного алкилом; или
R2 и R3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют 6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидинил; или
R2 и R3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,2-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидинил или 5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-d]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкоксикарбонила, бензилоксикарбонила и необязательно замещенного фенилалкила;
каждый R6, когда R6 присутствует, независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, галогенфенила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, диалкиламиноалкиламино, алкилоксиалкиламино, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где гетероциклоалкил, или отдельно или как часть гетероциклоалкилалкила, необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом;
R40 означает водород или алкил;
R50 выбирают из
n1 равно 0, 1 или 2;
каждый R5, когда R5 присутствует, независимо означает алкил, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галоген, нитро, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиламино или гетероциклоалкилалкилокси; где каждый гетероциклоалкил, или отдельно или как часть другой группы в случае R5 независимо, необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом;
R4a означает водород или алкил;
R4 означает гетероарил, замещенный одним R8 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами R8a; где гетероарил выбран из 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила или 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепинила, или R4 означает фенил, замещенный одним R29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами R9a;
R17 означает циклоалкил, гетероциклоалкил (необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из алкила и алкоксикарбонила), фенилалкиламино, фенилалкил или фенил; где каждый фенил, или отдельно или как часть группы в случае R17, замещен 1, 2 или 3 радикалами R9a;
R18 означает водород, галоген или алкил;
R18a означает водород или алкил;
R18b означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами R8a, или R18b означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами R9a;
R19 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами R9a, или R19 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами R8a;
R20 означает водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил или алкоксикарбонил;
R20a означает водород или алкил;
R20b означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами R8a, или R20b означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами R9a;
R21 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами R9a, или R21 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами R8a; или R21 означает гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом;
R22 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами R9a, или R22 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами R8a;
каждый R8 независимо означает алкил, циклоалкил, фенилалкилоксиалкил или R9b;
каждый R8a независимо означает водород, галоген или R8;
каждый R9a независимо означает водород, R9b или R9c;
R29 означает алкил, замещенный NR15R15a, или алкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилом;
каждый R9b, когда R9b присутствует, независимо означает амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкилокси, аминоалкилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, необязательно замещенный гетероарил, циано, -C(O)R14, -CR14a(=NR14b), -С(=NR24)R24a, -S(O)2NR13R13a, -NR23C(O)R23a, -С(O)NR12R12a или алкил, замещенный одним или двумя R11;
каждый R9c, когда R9c присутствует, независимо означает алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, галоген, гидрокси, алкокси, циано, нитро или фенилкарбонил;
каждый R11 независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси, -NR15R15a, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного циклоалкила;
R12 означает водород или алкил; и R12a означает водород, гидрокси, алкокси, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарил; или R12 и R12a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного фенилалкила;
R13 означает водород или алкил;
R13a означает алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил;
каждый R14 независимо означает водород, алкил, гидрокси, алкокси, необязательно замещенный гетероарилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
каждый R14a означает водород или алкил;
R14b означает алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
R15 означает водород, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил;
R15a означает водород, алкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный фенилалкил;
R23 означает водород или алкил;
R23a означает водород, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
R24 означает водород или алкил, гидрокси или алкокси; и
R24a означает гидрокси, алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино,
где "алкил" означает линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую от одного до восьми атомов углерода;
"арил" независимо означает одновалентный, шести-четырнадцатичленный, моно- или бикарбоцикл, где моноцикл является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бицикле является ароматическим, если не определено иначе;
"циклоалкил" независимо означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или полициклический углеводородный радикал, имеющий от трех до тринадцати атомов углерода, если не определено иначе;
"гетероарил" независимо означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический одновалентный радикал, имеющий в кольце от 5 до 14 атомов, содержащий от одного до четырех гетероатомов в кольце, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где кольцо, включающее моноциклический радикал, является ароматическим и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, включающее бициклический или трициклический радикал, является ароматическим, если не определено иначе;
"гетероциклоалкил" независимо означает насыщенную или частично ненасыщенную одновалентную моноциклическую группу с 3-9 атомами кольца или насыщенную или частично ненасыщенную одновалентную конденсированную бициклическую группу с 5-12 атомами кольца, содержащую от одного до четырех гетероатомов в кольце, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, если не определено иначе;
"необязательно замещенный гетероарилалкил" означает алкильную группу, замещенную одним, необязательно замещенным гетероарилом;
"необязательно замещенный гетероциклоалкил" означает гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, оксо, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, алкокси, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, фенилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, алкоксиалкилкарбонила, -C(O)NR'R" (где R' означает водород или алкил, и R" означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NR'C(O)R" (где R' означает водород или алкил, и R" означает алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), амино, алкиламино, диалкиламино и -NHS(O)2R' (где R' означает алкил, арил или гетероарил);
"необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил" означает алкильную группу, замещенную одной необязательно замещенной гетероциклоалкильной группой;
"необязательно замещенный гетероциклоалкилалкилокси" означает группу -OR, где R означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
"необязательно замещенный фенил" означает фенильную группу, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, алкокси, алкилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -C(O)NR'R" (где R' означает водород или алкил, и R" означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NR'C(O)R" (где R' означает водород или алкил, и R" означает алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -NHS(O)2R' (где R' означает алкил, арил или гетероарил);
"необязательно замещенный фенилалкил" означает алкильную группу, замещенную необязательно замещенной фенильной группой;
"необязательно замещенный гетероарил" означает гетероарильную группу, необязательно замещенную одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, алкокси, гидрокси, оксо, алкилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, гетероарила, необязательно замещенного арила,
-C(O)NR'R" (где R' означает водород или алкил, и R" означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NR'C(O)R" (где R' означает водород или алкил, и R" означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -NHS(O)2R' (где R' означает алкил, арил или гетероарил);
"необязательно замещенный циклоалкилалкил" означает алкильную группу, замещенную одной или двумя необязательно замещенными циклоалкильными группами;
"необязательно замещенный циклоалкил" означает циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, оксо, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, алкокси, необязательно замещенного гетероциклоалкила, циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероарила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, -C(O)NR'R" (где R' означает водород или алкил, и R" означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NR'C(O)R" (где R' означает водород или алкил, и R" означает алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), амино, алкиламино, диалкиламино и -NHS(O)2R' (где R' означает алкил, арил или гетероарил),
"необязательно замещенный арил" означает арильную группу, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, алкокси, карбокси, сложноэфирной карбоксигруппы, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -C(O)NR'R" (где R' означает водород или алкил, и R" означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NR'C(O)R" (где R' означает водород или алкил, и R" означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -NHS(O)2R' (где R' означает алкил, арил или гетероарил).
2. Соединение по п.1, представляющее собой N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилпиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их смесь.
3. Соединение по п.1, где R40 означает водород, и R2 и R3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, необязательно замещенный в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
4. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из
4-[(6-хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-N-[2-(пирролидин-1-илметил)фенил]бензамида;
4-[(6-хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-N-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамида;
4-[(6-хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-N-{3-[(диметиламино)метил]фенил}бензамида;
4-[(6-хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
4-[(6-хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамида;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
5. Соединение по п.3, где R2 и R3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, который в положении 5, 6, 7 или 8 является незамещенным; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
6. Соединение по п.5, где R1 означает алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
7. Соединение по п.5, где R1 означает гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами R6; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
8. Соединение по п.5, где R1 означает циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами R6; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
9. Соединение по п.5, где R1 означает фенил, замещенный одним или двумя R6, где каждый R6 независимо выбирают из группы, состоящей из амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкилалкила (необязательно замещенного алкилом или алкоксикарбонилом), аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино или диалкиламиноалкиламино; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
10. Соединение по п.5, где R1 означает незамещенный фенил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
11. Соединение по п.10, представляющее собой N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-5-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]пиридин-2-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
12. Соединение по п.5, где R50 означает
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
13. Соединение по п.1, соответствующее формуле (Ib)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
14. Соединение по п.12 или 13, где R4 означает гетероарил, замещенный одним R8; где гетероарил выбран из 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила или 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепинила, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
15. Соединение по п.14, выбранное из группы, состоящей из
N-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(4-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[2-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-N-(2,3,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)бензамида; или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
16. Соединение по п.12 или 13, где R4 означает фенил, замещенный R29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами R9a; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
17. Соединение по п.16, где каждый R9a независимо означает водород или алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
18. Соединение по п.5, где R1 означает алкил, циклоалкил или гетероарил, где циклоалкил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами R6; R50 означает
R4 означает фенил, замещенный одним R29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами R9a; и каждый R9a независимо означает водород или R9c; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
19. Соединение по п.1, соответствующее формуле (Ic)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
20. Соединение по п.19, представляющее собой
N-[2-(гидроксиметил)-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид; или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их смесь.
21. Соединение по п.19, где R1 означает алкил или гетероарил, необязательно замещенный одним R6; и каждый R9a независимо означает водород или R9c, где R9c означает алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
22. Соединение по п.19, где R1 означает фенил, замещенный одним или двумя R6, где каждый R6 независимо означает алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, гетероциклоалкилалкил (необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом), аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино или диалкиламиноалкиламино; и R9a означает водород или R9c, где R9c означает алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
23. Соединение по п.19, где R1 означает незамещенный фенил; каждый R9a независимо означает водород или алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
24. Соединение по п.22 или 23, где R29 означает алкил, замещенный NR15R15a; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
25. Соединение по п.24, представляющее собой N-{3-[(диметиламино)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их смесь.
26. Соединение по п.1, соответствующее формуле (III)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
27. Соединение по п.26, выбранное из группы, состоящей из
N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-{[4-(4-фторфенил)хиназолин-2-ил]амино}бензамида;
N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-{[4-(2-фторфенил)хиназолин-2-ил]амино}бензамида;
4-{[4-(3-бромфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
4-{[4-(4-хлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
4-{[4-(2-хлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-{[4-(1-метилэтил)хиназолин-2-ил]амино}бензамида;
4-{[4-(2,6-дифторфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
4-{[4-(2,4-дифторфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
4-{[4-(2-бромфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
4-{[4-(2'-бромбифенил-2-ил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
4-{[4-(3-хлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
4-{[4-(3,5-дихлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
4-{[4-(2,3-дихлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-{[4-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)хиназолин-2-ил]амино}бензамида;
4-{[4-(2,4-дихлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
4-{[4-(3,4-дихлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
4-{[4-(2,5-дихлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-{[4-(2-тиенил)хиназолин-2-ил]амино}бензамида;
N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-пиридин-2-илхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
4-{[4-(3,5-дифторфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
4-{[4-(4-фторфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамида;
N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-метилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
4-[(4-этилхиназолин-2-ил)амино]-N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамида;
4-[(4-циклопропилхиназолин-2-ил)амино]-N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамида;
4-{[4-(1-метилэтил)хиназолин-2-ил]амино}-N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамида;
4-{[4-(1-метилэтил)хиназолин-2-ил]амино}-N-(2-метил-5-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил)бензамида;
N-(2-метил-5-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[(4-метилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
4-[(4-этилхиназолин-2-ил)амино]-N-(2-метил-5-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил)бензамида;
N-[5-(аминометил)-2-метилфенил]-4-{[4-(4-хлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}бензамида;
2-фтор-N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
3-фтор-N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
2-хлор-N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
28. Соединение по п.26, где R1 означает незамещенный фенил; n1 равно 0; R15 означает водород, алкил, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксиалкил, и R15a означает водород, алкил, галогеналкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил или фенилметил;
R12 означает водород или алкил, и R12a означает водород, алкил, диалкиламиноалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или гидроксиалкил; или R12 и R12a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним алкилом, гидроксиалкилом, циклоалкилалкилом, необязательно замещенным гетероарилалкилом или фенилалкилом (где фенильное кольцо необязательно замещено одним галогеном);
R13 означает алкил;
R13a означает водород, алкил или диалкиламиноалкил;
R14 означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарилалкил;
R23 означает водород или алкил; и
R23a означает аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или гетероциклоалкилалкил;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
29. Соединение по п.28, выбранное из группы, состоящей из
N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{2-метил-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[2-метил-5-(пирролидин-1-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{3-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{5-[(диэтиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[2-метил-5-(пиперидин-1-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[циклогексил(метил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{5-[(2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{2-метил-5-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[(1,1-диметилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[5-(азепан-1-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2-метил-5-{[(1,1,3,3-тетраметилбутил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2-метил-5-{[(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[5-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2-метил-5-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2-метил-5-{[(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[бис(1-метилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[этил(метил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{этил(1-метилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{5-[1-(диметиламино)этил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[2-метил-5-(1-морфолин-4-илэтил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2-метил-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2-метил-5-{[(1-фенилэтил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[(1,2-диметилпропил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{1-[этил(3,3,3-трифторпропил)амино]этил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{1-[бис(3,3,3-трифторпропил)амино]этил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2-метил-5-{[метил(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[5-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2-метил-5-{[(1-метилпропил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{5-[(циклопропиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
1-({4-метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]фенил}метил)азетидин-3-карбоновой кислоты;
N-(5-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{5-[(этиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{2-метил-5-[(пропиламино)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[(1,3-диметилбутил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[2-метил-3-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[5-({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}метил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[2-метил-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{5-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[5-({бис[2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[4-(циклопентилкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2-метил-5-{[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[2-метил-5-({4-[(метилокси)ацетил]пиперазин-1-ил}метил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[этил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[5-(7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[этил(2-гидроксиэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[5-(аминометил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{4-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(4-{[этил(1-метилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(2-метил-4-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{2-метил-5-[(метиламино)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{4-[(диэтиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[2-метил-4-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{3-[(диэтиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-[3-(азепан-1-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(4-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(4-{[этил(2-гидроксиэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-(5-{[циклопропил(метил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
N-{5-[(циклопентиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
30. Соединение по п.29, где соединение представляет собой N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
31. Соединение по п.29, где соединение представляет собой N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
32. Соединение по п.29, где соединение представляет собой N-{2-метил-5-[(метиламино)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
33. Соединение по п.29, где соединение представляет собой 4-{[4-(4-хлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамид, или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
34. Соединение по п.29, где соединение представляет собой N-{5-[(циклопропиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
35. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-N-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)бензамида; N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-морфолин-4-илхиназолин-2-ил)амино]бензамида; и его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
36. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает
взаимодействие промежуточного соединения формулы 8 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси
где А и D независимо означают СН или N;
с промежуточным соединением формулы 9
с получением соединения формулы (XI)
и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
37. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает
взаимодействие промежуточного соединения формулы 11 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси
где А и D независимо означают СН или N;
с промежуточным соединением формулы NHR12R12a, с получением соединения формулы 8f
и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
38. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает
взаимодействие промежуточного соединения формулы 13 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси:
где А и D независимо означают СН или N;
с промежуточным соединением формулы NHR15R15a, с получением соединения формулы (XII)
и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
39. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает
взаимодействие промежуточного соединения формулы 15а или его соли, гидрата, сольвата или их смеси
где А и D независимо означают СН или N;
с промежуточным соединением формулы NH2R15, с получением соединения формулы (XIII)
и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
40. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает
взаимодействие промежуточного соединения формулы 23 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси
где А и D независимо означают СН или N;
с промежуточным соединением формулы R23aC(O)OH или R23aC(O)Cl, с получением соединения формулы (XIV)
и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
41. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает
взаимодействие промежуточного соединения формулы 26 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси
где А и D независимо означают СН или N;
с промежуточным соединением формулы R"B(OH)2, где R" означает необязательно замещенный гетероарил, с получением соединения формулы (XV)
и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
42. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает
взаимодействие промежуточного соединения формулы 31 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси
где R1 означает циклоалкил, и D означает СН или N;
с промежуточным соединением формулы 9, как описано выше, с получением соединения настоящего изобретения формулы (XVI)
где R29 и R9a имеют значения, как указано выше для соединения формулы (I); и
необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
43. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает
взаимодействие промежуточного соединения формулы 33 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси
где R1 означает фенил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 радикалами R6, и R означает алкил, алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил и необязательно замещенный фенилалкил;
с промежуточным соединением формулы 34 или его солью, гидратом, сольватом или их смеси
где R29 и R9a имеют значения, как указано выше для соединения формулы (I);
с получением соединения настоящего изобретения формулы (XVIIa)
и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
44. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредуемого белком пути Хеджхога, содержащая соединение по любому из пп.1-34 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их смесь, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.
45. Способ лечения заболевания, опосредуемого белком пути Хеджхога, включающий введение пациенту, имеющему такое заболевание, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-34 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси, и, необязательно, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
46. Способ по п.45, где заболеванием является пролиферативное заболевание.
47. Способ по п.45, где заболеванием является раковое заболевание.
48. Способ по п.47, где раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из базально-клеточной карциномы, медуллобластомы, рабдомиосаркомы, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, менингиомы, глиобластомы, меланомы, рака желудка, рака пищевода, рака желчных путей, рака простаты, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, глиально-клеточного рака, множественной миеломы, хронического миелолейкоза, рака яичника, карциномы яичников и рака ободочной кишки.
49. Способ по п.47, где раком является рак желудка.
50. Способ по п.47, где раком является рак пищевода.
51. Способ по п.47, где раком является множественная миелома.
52. Способ по п.47, где раком является мелкоклеточный рак легких.
53. Способ по п.47, где раком является хронический миелолейкоз.
54. Способ по любому из пп.47-53, где соединение представляет собой N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их смесь.
55. Способ по любому из пп.47-53, где соединение представляет собой N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, необязательно в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
56. Способ по любому из пп.47-53, где соединение представляет собой N-{2-метил-5-[(метиламино)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
57. Способ по любому из пп.47-53, где соединение представляет собой 4-{[4-(4-хлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
58. Способ по любому из пп.47-53, где соединение представляет собой N-{5-[(циклопропиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
|
