(11)	018128 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200801732
(22)	2007.01.22
(51)	C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 497/04 (2006.01) A61K 31/502 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	60/761,675; 11/655,642
(32)	2006.01.23; 2007.01.18
(33)	US
(43)	2009.02.27
(86)	PCT/US2007/001714
(87)	WO 2007/087276 2007.08.02
(71)	(73) АМГЕН ИНК. (US)
(72)	Сии Виктор Дж., Дик Холли Л., Ду Бингфэн, Геунс-Мейер Стефани Д., Ходоус Брайан Л., Нгуйен Ханх Нхо, Оливиери Филип Р., Пател Винод Ф., Ромеро Карина, Шенкел Лори (US)
(74)	Дементьев В.Н. (RU)
(54)	МОДУЛЯТОРЫ АУРОРА КИНАЗЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение формулы I

или его стереоизомер либо фармацевтически приемлемая соль, где

каждый из А¹ и А² независимо обозначает N;

С¹ обозначает CR¹⁰, где R¹⁰ означает Н, галоген, С_1-4галоалкил или С_1-4алкил;

С² обозначает N или СН;

D представляет собой пиримидин-4-ил, пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил, триазин-2-ил, изоксазол-4-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтиридин-4-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями из числа R¹, R² или R¹², где

R¹ представляет собой азетадин-1-ил, CH₃NHCO, N-аланинил или RNH-, где R представляет собой Н, С_1-4алкил, диметиламино(С_1-5)алкил, 3-азетадин-1-илпропил, ОН, 3-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)пропил, 3-(пиперизин-1-ил)пропил, 3-(пиперидин-1-ил)пропил, Н₂РО₄-пропил, 3-гидроксипропил, 3-сульфоксипропил, 3-карбоксипропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 3-(бис-(2-гидрокси­этил)амино)пропил, циклометилпропил;

R² представляет собой Н, СН₃, NH₂, CONH₂ и

R¹² представляет собой Н, F или СН₃;

L¹ обозначает О или S;

L² обозначает NH, N(СН₃) или циклопропиламино;

каждый из R³ и R⁴ независимо обозначает Н или гало;

Z обозначает фенил или пиридил, причем Z является необязательно замещенным 1-4 заместителями из числа галогена, гидроксила или CN;

R⁶ представляет собой галоген, гидроксил, С_1-3алкил, циклогексил, трет-бутилэтенил, циклопропилэтенил, бензил, карбоксил, метоксикарбонил, фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями из числа галогена, С_1-3алкила, C_1-3алкоксила, CF₃, CN, метоксиметила, ОН, C_1-3алкилена, ацетила, диметиламинометила, Н₂РО₄, H₂PO₄CH₂, 3-диметиламинопропоксила, пирролидин-1-илметила, 1,2,6,7,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1-ила и частично или полностью насыщенного 5-7-членного гетероциклического или ароматического гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N, причем указанное кольцо является необязательно конденсированным с бензольным кольцом и необязательно замещенным 1-2 заместителями из числа C_1-3алкила, галогена, амино, гидроксиметила или метоксиметила;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо представляет собой Н, C_1-3алкил, метоксиметил, фенил или 4-метилтиен-2-ил или же R⁸ независимо, взятый вместе с R⁷ и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированнное бициклическое кольцо, выбранное из фталазинила, 5,6,7,8-тетрагидрофталазинила, изоиндол-1-ила, пиридин[2,3-d]пиридазин-8-ила, пирроло[2,3-d]пиридазин-7-ила, фуро[2,3-d]пиридазин-7-ила, тиено[2,3-d]пиридазин-7-ила и циклопентан[d]пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями из числа галогена или фенила.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фталазинил, необязательно замещенный, как определено в п.1.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁶ обозначает фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, изохиназолинил, фталазинил, тиофенил, фурил, тетрагидрофуранил, пирролил, пиразолил, тиенопиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, индолил, азаиндолил, 2,3-дигидроиндолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, имидазопиридинил, пуринил, бензотриазолил, оксазолинил, изоксазолинил, тиазолинил, пирролидинил, пиразолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, диоксозинил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, циклопропил, циклобутил, азетидинил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или пиранил, каждый из которых необязательно независимо замещен, как определено в п.1.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу II

или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

каждый из А¹ и А² независимо обозначает N;

каждый из В¹, В², В³ и В⁴ независимо обозначает N или CR⁵ при условии, что не более чем один из В¹, В², В³ и В⁴ является N;

С¹ обозначает N или CR¹⁰;

D¹ обозначает N;

D² обозначает СН;

L¹ обозначает О или S;

L² обозначает NH или NCH₃;

R¹ обозначает азетадин-1-ил, CH₃NHCO, N-аланинил или RNH-, где R представляет собой Н, С_1-4алкил, диметиламино(С_1-5)алкил, 3-азетадин-1-илпропил, ОН, 3-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)пропил, 3-(пиперизин-1-ил)пропил, 3-(пиперидин-1-ил)пропил, Н₂РО₄-пропил, 3-гидроксипропил, 3-сульфоксипропил, 3-карбоксипропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 3-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)пропил, цикломе­тилпропил;

R² обозначает Н, СН₃, NH₂, CONH₂;

каждый из R³ и R⁴ независимо обозначает Н или гало;

каждый R⁵ независимо обозначает Н, галоген, гидроксил или CN;

R⁶ обозначает фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, изохиназолинил, фталазинил, тиофенил, фурил, тетрагидрофуранил, пирролил, пиразолил, тиенопиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, индолил, азаиндолил, 2,3-дигидроиндолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, имидазопиридинил, пуринил, бензотриазолил, оксазолинил, изоксазолинил, тиазолинил, пирролидинил, пиразолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, диоксозинил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, циклопропил, циклобутил, азетидинил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или пиранил, каждый из которых необязательно независимо замещен 1-2 заместителями из числа С_1-3алкила, галогена, амино, гидроксиметила или метоксиметила;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо обозначает Н, C_1-3алкил, метоксиметил, фенил или 4-метилтиен-2-ил или же R⁸ независимо, взятый вместе с R⁷ и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированнное бициклическое кольцо, выбранное из фталазинила, 5,6,7,8-тетрагидрофталазинила, изоиндол-1-ила, пиридин[2,3-d]пиридазин-8-ила, пирроло[2,3-d]пиридазин-7-ила, фуро[2,3-d]пиридазин-7-ила, тиено[2,3-d]пиридазин-7-ила и циклопентан[d]пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями из числа галогена или фенила.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что

С¹ обозначает CR¹⁰;

L² обозначает NH;

каждый из R³ и R⁴ независимо обозначает Н;

каждый R⁵ независимо обозначает Н, F, Cl, Br, CF₃, ОН.

6. Соединение по п.4, отличающееся тем, что каждый из R³ и R⁴ независимо обозначает Н или гало.

7. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фталазинильное кольцо, причем кольцо необязательно независимо замещено, как определено в п.4.

8. Соединение по п.4, отличающееся тем, что

C¹ обозначает СН;

L² обозначает NH;

R⁶ обозначает тиенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из СН₃, CF₃, F, ОН или NH₂; и

R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фталазинильное кольцо, необязательно независимо замещенное, как определено в п.4.

9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей

2-(4-(4-((4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)амино)-1-фталазинил)фенил)этанол;

N-(5-((3-(2-(метиламино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-2-пиридинил)-4-фенил-1-фталазинамин;

N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенилфуро[2,3-d]пиридазин-7-амин;

N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(3-метил-5-изотиазолил)-1-фталазинамин;

N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(2,6-бис-(метилокси)фенил)-1-фталазинамин;

(1R)-1-(4-(4-((4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)амино)-1-фталазинил)фенил)этанол;

N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4,5-диметил-6-(4-метил-2-тиенил)-3-пиридазинамин;

N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1-изохинолинамин;

N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(4-метил-2-тиенил)-1-изохинолинамин;

4-фенил-N-(6-((3-(2-((3-(1-пиперидинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)-1-фталазинамин;

N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(6-метил-2-пиридинил)-1-фталазинамин;

N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-циклогексил-1-фталазинамин;

N-(4-((3-(2-((3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(6-метил-2-пиридинил)-1-фталазинамин;

4-(6-метил-2-пиридинил)-N-(4-((3-(2-((3-(1-пиперазинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин;

N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(3-фтор-1-пиперидинил)-1-фталазинамин;

4-(2-((4-((4-фенил-1-фталазинил)амино)фенил)окси)-3-пиридинил)-1,3-дигидро-2Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-он;

4-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-((3-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-1-фталазинамин;

N-(4-((3-(2,3-дигидро-1H-пиррол[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1-фталазинамин;

N-(6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(5-метил-2-пиридинил)-1-фталазинамин;

N-(4-((3-(5-фтор-2-((3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1-фталазинамин;

N-(4-((3-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(4-метилфенил)-1-фталазинамин;

N-(4-((3-(3-амино-1H-пиразол-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(фенилметил)-1-фталазинамин;

N-(4-((3-(3-амино-1H-пиразол-4-ил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенилтиено[2,3-d]пиридазин-7-амин;

N-(4-((3-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиридинил)окси)-3-фторфенил)-4-фенил-1-фталазинамин;

N-(6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-фталазинамин;

N-(4-((3-(2-((3-((2S,5S)-2,5-диметил-4-морфолинил)пропил)амино)-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-фенил-1-фталазинамин;

N-(6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)-4-(4-метил-2-тиенил)-1-фталазинамин;

1-(4-((4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)амино)-1-фталазинил)-3-пиперидинол;

2-(4-((6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)амино)-1-фталазинил)фенол;

N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(4-метил-2-тиенил)-1-фталазинамин;

2-(4-((6-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)-3-пиридинил)амино)-1-фталазинил)фенилдигидрофосфат;

N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-4-(5-метил-2-пиридинил)-1-фталазинамин;

2-((4-((4-(4-метил-2-тиенил)-1-фталазинил)амино)фенил)окси)-3,4'-дипиридин-2'-амин;

2-((4-((4-этил-6-фенил-3-пиридазинил)амино)фенил)окси)-3,4'-дипиридин-2'-амин;

2-((4-((4-метил-6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-3-пиридазинил)амино)фенил)окси)-3,4'-дипиридин-2'-амин;

2-((4-((4-(2-(метилокси)фенил)-1-фталазинил)амино)фенил)окси)-3,4'-дипиридин-2'-амин;

N-(4-((3-(2-амино-4-пиримидинил)-2-пиридинил)окси)фенил)-6-фенил-4-пропил-3-пиридазинамин и

N-(4-((2-(метилокси)-6-(4-пиридинил)фенил)окси)фенил)-4-фенил-1-фталазинамин.

10. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому одному из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения рака у субъекта.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для уменьшения размера твердой опухоли или для лечения гематологической опухоли у субъекта.

13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения одного или нескольких заболеваний, выбранных из (а) твердой или гематологической опухоли, выбранной из рака мочевого пузыря, груди, прямой кишки, почки, печени, мелкоклеточного рака легких, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, простаты и кожи; (б) кроветворной опухоли лимфоидных тканей, выбранной из лейкемии, острой лимфоцитарной лейкемии, острой лимфобластной лейкемии, лимфомы В-клеток, лимфомы Т-клеток, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфомы волосяных клеток и лимфомы Беркитта; (в) кроветворной опухоли миелоидной ткани, выбранной из острой и хронической миелогенных лейкемий, миелодиспластического синдрома и промиелоцитарной лейкемии; (г) опухоли мезенхимного происхождения, выбранной из фибросаркомы и рабдомиосаркомы; (д) опухоли центральной и периферической нервной системы, выбранной из астроцитомы, нейробластомы, глиомы и шванномы; или (е) меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, ксеродермы пигментной, кератоакантомы, фолликулярного рака щитовидной железы или саркомы Капоши.

14. Способ получения соединения по п.1, включающий стадию взаимодействия соединения формулы А

с соединением формулы В

где значения С¹, С², D, L¹, Z и R³, R⁴ для соединения формулы А; А¹, А² и R⁶, R⁷, R⁸ для соединения формулы В указаны в п.1 и X обозначает галоген,

с получением соединения формулы I.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое имеет следующую химическую формулу:

16. Соединение по п.15 в виде фармацевтически приемлемой соли.

17. Соединение по п.15 или 16 в виде соли сульфоновой кислоты.

18. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

19. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.15-17 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

20. Применение соединения по любому из пп.15-17 для лечения одного или нескольких заболеваний, выбранных из рака мочевого пузыря, рака груди, рака прямой кишки, рака почки, рака печени, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака простаты и рака кожи.