(11)	018104 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201000993
(22)	2008.12.12
(51)	C07D 417/04 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 513/04 (2006.01) A61K 31/428 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01)
(31)	0724342.1
(32)	2007.12.13
(33)	GB
(43)	2011.02.28
(86)	PCT/GB2008/004114
(87)	WO 2009/074812 2009.06.18
(71)	(73) БИОТА ЮРОП ЛИМИТЕД (GB)
(72)	Хайдон Дэвид Джон, Чаплевски Ллойд Джорж (GB)
(74)	Дементьев В.Н. (RU)
(54)	КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТИАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ

(57) 1. Соединение формулы (I), или его соль, или N-оксид

где m равен 1;

Q обозначает водород;

Alk обозначает двухвалентный (C₁-C₆)алкилен, алкенилен или алкинилен, который может содержать эфирную группу (-O-), тиоэфирную группу (-S-) или аминогруппу (-NR-), где R обозначает водород, -CN или (C₁-C₃)алкил;

X обозначает -C(=O)NR₆- или -С(=О)О-, где R₆ обозначает водород, возможно замещенный (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил или (C₂-C₆)алкинил;

Z₁ обозначает –N= или -СН=;

Z₂ обозначает –N= или -C(R₁)=;

R₁ обозначает водород, метил этил, этенил, этинил, метокси, меркапто, меркаптометил, галоген, полностью или частично фторированный (C₁-C₂)алкил, (C₁-C₂)алкокси или (C₁-C₂)алкилтио, нитро или нитрильная группа (-CN);

R₂ обозначает группу Q¹-[Alk¹]_q-Q², где

q равен 0 или 1,

Alk¹ обозначает двухвалентный линейный или разветвленный (C₁-C₆)алкилен или (C₂-C₆)алкенилен или (C₂-C₆)алкинилен, который может содержать или заканчиваться эфирной группой (-О-), тиоэфирной группой
(-S-) или аминогруппой (-NR-);

Q² обозначает возможно замещенный двухвалентный моноциклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, или возможно замещенный двухвалентный бициклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий в кольце 9 или 10 атомов;

Q¹ обозначает водород, возможный заместитель или возможно замещенный карбоцикличсский или гетероциклический радикал, содержащий в кольце 3-7 атомов,

причем возможно замещенный обозначает замещенный от одного до четырех совместимыми заместителями, независимо выбранными из (C₁-C₆)алкила, (C₂-C₆)алкенила, (C₂-C₆)алкинила, (C₁-C₆)алкокси, гидрокси, гидрокси(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₃)алкокси(C₁-C₃)алкила, меркапто, меркапто(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкилтио, галогена, включая фтор, бром и хлор, полностью или частично фторированного (C₁-C₃)алкила, (C₁-C₃)алкокси или (C₁-C₃)алкилтио, включая трифторметил, трифторметокси и трифторметилтио, нитро, нитрила (-CN), оксо (=О), фенила, фенил(C₁-C₃)алкила, фенокси, моноциклического гетероарила, гетероарил(C₁-C₃)алкила или гетероарилокси с 5 или 6 атомами в кольце, циклоалкила, содержащего в кольце 3-6 атомов углерода, -COOR^A, -COR^A, -OCOR^A, -SO₂R^A, -CONR^AR^B,
-CONHNH₂, -SO₂NR^AR^B, -NR^AR^B, -NHNH₂, -OCONR^AR^B, -NR^BCOR^A, -NR^BCOOR^A, -NR^BSO₂OR^A или
-NR^ACONR^AR^B, где R^A и R^B обозначают независимо водород или (C₁-C₆)алкил, гидрокси(C₁-C₆)алкил или (C₁-C₃)алкокси(C₁-C₃)алкильную группу, или в случае, когда R^A и R^B соединены с одним и тем же атомом N, R^A и R^B, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовывать циклическое аминное кольцо, включая морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-(C₁-C₆)алкилпиперазинил, включая 4-метилпиперазинил, и когда заместитель представляет собой фенил, фенил(C₁-C₃)алкил, фенокси или моноциклический гетероарил, гетероарил(C₁-C₃)алкил или гетероарилокси с 5 или 6 атомами в кольце, фенильное или гетероарилъное кольцо само может быть замещено любым из указанных выше заместителей, кроме фенила, фенил(C₁-C₃)алкила, фенокси, гетероарила, гетероарил(C₁-C₃)алкила или гетероарилокси,

при этом гетероциклический радикал содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из S, N и О; и гетероарил относится к моно-, би- или трициклическому ароматическому радикалу с 5 или 6 атомами в кольце, содержащему от одного до четырех гетероатомов, выбранных из S, N и О, и включает радикалы, содержащие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые непосредственно соединены ковалентной связью.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что m равен 1, Q обозначает водород, Alk обозначает -СН₂СН₂- и X обозначает -C(O)NH-.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что в заместителе R₂ Q² обозначает возможно замещенный пиридин, пиримидин, пиразин, пиран-2-он, пиримидин-4-он или пиридин-2-он.

4. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что в заместителе R₂ Q² обозначает возможно замещенное пиридин-3-ильное кольцо, возможно замещенное пиримидин-5-ильное кольцо, возможно замещенное пиразин-2-ильное кольцо, возможно замещенное пиран-2-он-4-ильное кольцо или возможно замещенное пиридин-2-он-4-ильное кольцо.

5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что в заместителе R₂ содержится Alk¹ и он обозначает двухвалентный C₁-C₃-алкиленовый радикал.

6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что в заместителе R₂ Q¹ обозначает группу формулы -NR^AR^B, где R^A и R^B независимо обозначают водород или (C₁-C₆)алкильную группу, гидрокси(C₁-C₆)алкильную группу или (C₁-C₃)алкокси(C₁-C₃)алкильную группу.

7. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в заместителе R₂ Q¹ обозначает группу формулы -NR^AR^B, где R^A и R^B, взятые вместе с атомом азота, образуют циклическое аминное кольцо.

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что циклическое аминное кольцо представляет собой морфолинильное, пиперидинильное или пиперазинильное кольцо.

9. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что в заместителе R₂ Q² обозначает возможно замещенный пиридинильный, пиримидинильный или пиразинильный радикал, q равен 0 и Q¹ обозначает возможно замещенный гетероциклический радикал, содержащий 3-7 атомов в кольце.

10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Q¹ обозначает возможно замещенный оксадиазольный или тетразолильный радикал.

11. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Q¹ обозначает возможно замещенный пиперидинильный или пирролидинильный радикал.

12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что Q¹ замещен группой -СООН.

13. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что в заместителе R₂ Q² обозначает возможно замещенный пиримидин-4-оновый или пиридин-2-оновый радикал, q равен 1 и Q¹ обозначает возможно замещенный гетероциклический радикал, содержащий в кольце 3-7 атомов.

14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что Alk¹ обозначает -CH₂- и Q¹ обозначает возможно замещенный пиридиновый радикал.

15. Соединение по п.1, выбранное из:

1-этил-3-(5-пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил)мочевины;

2-{5-[2-(3-этилуреидо)бензотиазол-5-ил]пиридин-2-ил}-N-метилацетамида;

1-этил-3-[5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензотиазол-2-ил]мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил)мочевины;

1-(5-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины;

1-этил-3-(5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(тетразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-(5-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины;

1-этил-3-(5-(6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(5-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пиразин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-имидазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-2-(5-(2-(3-этилуреидо)бензо[d]тиазол-5-ил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)ацетата;

1-(5-(1-(2-этоксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины;

1-этил-3-(5-(6-метил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

метил 5-(2-(3-этилуреидо)бензо[d]тиазол-5-ил)пиколината;

1-этил-3-(5-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-(5-(1Н-пиразол-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины;

1-этил-3-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(изохинолин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-(5-(1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины;

1-этил-3-(5-(2-метокситиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(2-гидрокситиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-(5-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины;

N-(5-(2-(3-этилуреидо)бензо[d]тиазол-5-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;

1-этил-3-(5-(6-морфолинопиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-(5-(2-(1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины;

1-этил-3-(5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(1-(2-метоксиэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(1-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(6-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(6-метил-2-оксо-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(6-метил-2-оксо-1-(пиридин-2-илметил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(5-(6-метил-2-оксо-1-(1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

этил 7-(2-(3-этилуреидо)бензо[d]тиазол-5-ил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата;

N-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[d]тиазол-5-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;

этил 2-(4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[d]тиазол-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетата;

1-этил-3-(6-фтор-5-(6-метил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины гидрохлорида;

метил 1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[d]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата;

1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[d]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;

метил 1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[d]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-карбоксилата;

1-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[d]тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;

метил 2-(4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[d]тиазол-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаноата;

1-этил-3-(6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(6-метил-2-оксо-1-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(6-метил-1-((1-метилпирролидин-3-ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(6-метил-1-((1-метилпиперидин-2-ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(6-метил-1-((1-метил-1H-имидазол-4-ил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

трет-бутил 2-((4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[d]тиазол-5-ил)-6-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)пир­ролидин-1-карбоксилата;

1-(5-(1-(3-(диметиламино)пропил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-[6-фтор-5-(4-метоксипиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(5-метоксипиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(5-гидроксипиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

5-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[d]тиазол-5-ил)-N'-гидроксипиколинимидамида;

1-этил-3-(6-фтор-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(1-(2-морфолиноэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-(5-(1-(2-(диметиламино)этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины;

трет-бутил 3-((4-(2-(3-этилуреидо)-6-фторбензо[d]тиазол-5-ил)-2,2'-диоксо-2Н-1,4'-бипиридин-1'(2'Н)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата;

1-этил-3-(6-фтор-5-(6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(2-оксо-1-(пирролидин-3-ил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

2-{5-[2-(3-этилуреидо)-6-фторбензотиазол-5-ил]пиридин-2-ил}-N-метилацетамида;

1-этил-3-(6-фтор-5-(тиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-метокси-5-(пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-метокси-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-метил-5-(пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-метил-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-(пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)мочевины;

N-(5-(2-(3-этилуреидо)тиазоло[5,4-b]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;

1-этил-3-(6-(6-метил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)мочевины;

1-этил-3-(6-фтор-5-{6-метил-1-[1-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил}бензотиазол-2-ил)мочевины;

1-этил-3-{6-фтор-5-[1-(3-метоксипиридин-2-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензотиазол-2-ил}мочевины.

16. Антибактериальная композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

17. Применение соединения по любому из пп.1-15 для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения бактериальной инфекции.

18. Способ уничтожения или предотвращения бактериального загрязнения субстрата, включающий нанесение на место такого загрязнения или возможного загрязнения некоторого количества соединения (I), определенного в любом из пп.1-15, достаточного для ингибирования роста бактерий.