Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 05´2013

(11)

018083 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

200801680

(22)

2007.01.22

(51)

C07D 401/04 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01)
C07D 405/12 (2006.01)
C07D 405/14 (2006.01)
C07D 417/12 (2006.01)
A61K 31/506 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)

(31)

60/760,789

(32)

2006.01.20

(33)

US

(43)

2008.12.30

(86)

PCT/US2007/001708

(87)

WO 2007/084786 2007.07.26

(71)

(73) НОВАРТИС АГ (CH)

(72)

Берджер Маттью, Ни Чжицзи, Пекки Сабина, Аталлах Гордана, Бартулис Сара, Фрейзьер Келли, Смит Аарон, Верхаген Джоелл, Чжан Яньчэнь, Уагман Аллан, Нг Саймон, Пфистер Кейт, Пун Даниел, Луи Алисия, Пик Тереса, Барсанти Пол, Иванович Эдуин, Фантл Уэнди, Хендриксон Томас, Кнапп Марк, Меритт Ханне, Волива Чарлз, Визманн Марион, Синь Сяхуа (US)

(74)

Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)

(54)

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3 КИНАЗЫ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

(57) 1. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, в которой

W выбран из СН и N;

R1 выбран из группы, включающей:

(1) замещенный и незамещенный гетероциклил, представляющий собой 3- или 4-членное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы, где любое из указанных гетероциклических колец может быть сконденсировано с бензольным кольцом;

(2) -NR1aH, где R1a представляет собой замещенный и незамещенный гетероциклил, представляющий собой 3- или 4-членное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы, где любое из указанных гетероциклических колец может быть сконденсировано с бензольным кольцом;

R2 представляет собой Н;

R3 выбран из Н и CF3;

R4 представляет собой Н;

где "замещенный" означает замещение водорода одним или несколькими одновалентными или двухвалентными радикалами, выбранными из гидроксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, иминогруппы, цианогруппы, галогена, тиогруппы, сульфонила, тиоамидной группы, амидиновой группы, имидиновой группы, оксогруппы, оксамидиновой группы, метоксамидиновой группы, гуанидиновой группы, сульфонамидной группы, карбоксигруппы, формила, C1-6алкила, замещенного C1-6алкила, галоген-C1-6ал­кила, C1-6алкиламиногруппы, галоген-C1-6алкиламиногруппы, C1-6алкоксигруппы, галоген-C1-6алкок­сигруппы, C1-6алкокси-C1-6алкила, C1-6алкилкарбонила, аминокарбонила, фенилкарбонила, фенил-C1-6алкил­карбонила, C1-6алкилтиогруппы, C1-6аминоалкила, C1-6цианоалкила, фенила, бензила, пиридила, пиразолила, пиррола, тиофена, имидазолила, где заместители замещенного алкила выбраны из -CH3, -С2Н5, -СН2ОН,
-ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -OCF3, -ОС(=О)СН3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=О)СН3, -СО2Н,
-СО2СН3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3, -SO2CH3,
-SO2NH2, галогена.

2. Соединение по п.1 структуры

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 структуры

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1 структуры

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1 структуры

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1 структуры

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Способ ингибирования фосфорилирования Akt у человека или животного, включающий введение человеку или животному соединения по любому из пп.1-6 в эффективном количестве.

8. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

9. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-6 в количестве, эффективном для ингибирования активности PI3-K при введении человеку или животному.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, эффективная для ингибирования активности PI3-K-α при введении человеку или животному.

11. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно включающая по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения рака.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой по меньшей мере одним дополнительным средством для лечения рака является ваталаниб, иматиниб, гефитиниб, эрлотиниб, пертузумаб, трастузумаб, капецитабин, иринотекан, паклитаксел, цисплатин, карбоплатин, фульвестрант, дексаметазон, бевацизумаб и доцетаксел.

13. Способ лечения патологического состояния путем ингибирования активности PI3-K, включающий введение человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении, соединения по любому из пп.1-6 в эффективном количестве.

14. Способ по п.13, в котором соединение обладает значением IC50, характеризующим ингибирование PI3-K, равным менее 1 мкМ.

15. Способ по п.13, в котором патологическим состоянием является рак.

16. Способ ингибирования активности PI3-K у человека или животного, включающий введение человеку или животному фармацевтической композиции, включающей соединение по любому из пп.1-6 в количестве, эффективном для ингибирования активности PI3-K у человека или животного.

17. Способ лечения ракового заболевания у человека или животного, включающий введение человеку или животному фармацевтической композиции, включающей соединение по любому из пп.1-6 в количестве, эффективном для ингибирования активности PI3-K у человека или животного.

18. Способ по п.17, дополнительно включающий введение человеку или животному по меньшей мере одного дополнительного средства для лечения рака.

19. Способ по п.18, в котором по меньшей мере одним дополнительным средством для лечения рака является ваталаниб, иматиниб, гефитиниб, эрлотиниб, пертузумаб, трастузумаб, капецитабин, иринотекан, паклитаксел, цисплатин, карбоплатин, фульвестрант, дексаметазон, бевацизумаб и доцетаксел.

20. Способ по п.17, в котором раком является рак молочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, глиома, глиобластома, рак легких, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, меланома, рак щитовидной железы, рак эндометрия, рак почек, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак предстательной железы, рак головного мозга или рак яичников.

21. Способ ингибирования фосфорилирования Akt, включающий взаимодействие соединения по любому из пп.1-6 с клеткой.

22. Способ по п.21, в котором соединение обладает значением EC50, характеризующим ингибирование pAkt, равным менее примерно 1 мкМ.

23. Применение соединения по любому из пп.1-6 для лечения рака.

24. Применение соединения по любому из пп.1-6 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.

25. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве фармацевтического средства.

наверх