(11)	018053 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201001394
(22)	2009.03.10
(51)	C07D 213/74 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01)
(31)	PV2008-165
(32)	2008.03.14
(33)	CZ
(43)	2011.02.28
(86)	PCT/CZ2009/000037
(87)	WO 2009/111997 2009.09.17
(71)	(73) ЗЕНТИВА, К.С. (CZ)
(72)	Йирман Йосеф, Рихтер Йиндрих, Лустиг Петр (CZ)
(74)	Кузнецова Ю.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
(54)	СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДАБИГАТРАНА

(57) 1. Способ получения дабигатрана формулы VIII

путем взаимодействия хлорида 4-этиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом, восстановления нитрогруппы с последующим взаимодействием с [(4-цианофенил)амино]уксусной кислотой, путем гидролиза и взаимодействия с карбонатом аммония и превращения в дабигатран с помощью реакции с гексил хлорформиатом, отличающийся тем, что продукт реакции хлорида 4-этиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода с получением соединения формулы III-HCl

нитрогруппу которого восстанавливают путем взаимодействия с дитионитом натрия с получением соединения формулы IV

которое подвергают взаимодействию с [(4-цианофенил)амино]уксусной и щавелевой кислотами, продукт данной реакции формулы VI-оксалат

затем гидролизуют и подвергают взаимодействию с карбонатом аммония с получением промежуточного продукта формулы VII-HCl

который затем превращают в дабигатран путем взаимодействия с гексил хлорформиатом.

2. Способ получения дабигатрана по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие хлорида 4-метиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом осуществляют в присутствии основания при температуре 40-120°С и затем продукт превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода с получением соединения формулы III-HCl.

3. Способ получения дабигатрана по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы III-HCl с дитионитом натрия с получением соединения формулы IV осуществляют при температуре 20-100°С.

4. Способ получения дабигатрана по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы IV с 4-цианофенилглицином и щавелевой кислотой осуществляют при температуре 40-120°С с получением соединения формулы VI-оксалат.

5. Гидрохлорид этил-3-[[4-(метиламино)-3-нитробензоил](пиридин-2-ил)амино]пропионата формулы III-HCl

представляющий собой промежуточный продукт для получения дабигатрана.

6. Способ получения гидрохлорида этил-3-[[4-(метиламино)-3-нитробензоил](пиридин-2-ил)амино]пропионата формулы III-HCl, отличающийся тем, что хлорид 4-метиламино-3-нитробензойной кислоты подвергают взаимодействию с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом в присутствии основания и продукт реакции превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что продукт реакции хлорида 4-этиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом в форме основания превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода в органическом растворителе, выбранном из C₃-C₆ простых эфиров, кетонов, сложных эфиров и С₁-С₅ спиртов.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что продукт реакции хлорида 4-этиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом в форме основания превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода в растворителе, выбранном из диэтилового эфира, этанола, этилацетата и ацетона.

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что продукт реакции хлорида 4-этиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом в форме основания превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода в диэтиловом эфире.

10. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что используют органическое или неорганическое основание.

11. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что органическое или неорганическое основание выбрано из аминов, алкоголятов, гидроксидов щелочных металлов, фосфатов и карбонатов.

12. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что в качестве основания используют триэтиламин.

13. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что получаемое соединение формулы III-HCl очищают кристаллизацией.

14. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что получаемое соединение формулы III-HCl очищают кристаллизацией из смеси этанол-ацетонитрил.

15. Способ получения соединения формулы IV

представляющего собой промежуточный продукт для получения дабигатрана, отличающийся тем, что соединение формулы III-HCl подвергают взаимодействию с дитионитом натрия.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы III-HCl с дитионитом натрия проводят в смеси растворителей этанол-вода.

17. Способ получения [4-(цианофенил)амино]уксусной кислоты формулы V

представляющей собой промежуточный продукт для получения дабигатрана, отличающийся тем, что 4-цианоанилин взаимодействует с бромуксусной кислотой.

18. Оксалат 3-([2-[(4-цианофениламино)метил]-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил]пиридин-2-илами­но)этил пропионат формулы VI-оксалат

представляющий собой промежуточный продукт для получения дабигатрана.

19. Способ получения оксалата формулы VI-оксалат, отличающийся тем, что соединение IV подвергают взаимодействию с соединением формулы V и щавелевой кислотой.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что щавелевую кислоту используют в безводной форме либо в форме одного из гидратов.

21. Способ по п.19 или 20, отличающийся тем, что продукт очищают кристаллизацией.

22. Способ по пп.19, 20 или 21, отличающийся тем, что продукт очищают кристаллизацией с использованием растворителя, выбранного из этанола и этилацетата.