(11) | 018037 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 200970603 |
(22) | 2007.12.18 |
(51) | A61K 38/17 (2006.01)
C12N 15/62 (2006.01)
A61P 7/06 (2006.01) |
(31) | 60/875,682 |
(32) | 2006.12.18 |
(33) | US |
(43) | 2009.12.30 |
(86) | PCT/US2007/025868 |
(87) | WO 2008/076437 2008.06.26 |
(71) | (73) АКСЕЛЕРОН ФАРМА ИНК. (US) |
(72) | Шерман Мэттью Л. (US) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЕЙ ЭРИТРОЦИТОВ |
(57) 1. Способ повышения уровней эритроцитов у пациента человека, который включает введение человеку пациенту эффективного количества полипептида ActRII.
2. Способ по п.1, где полипептид ActRII выбран из группы, состоящей из:
a) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 2;
b) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 3; и
c) полипептида, содержащего по меньшей мере 50 последовательных аминокислот, выбранных из SEQ ID NO: 2;
d) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 16;
e) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 17; и
f) полипептида, содержащего по меньшей мере 50 последовательных аминокислот, выбранных из SEQ ID NO: 16.
3. Способ по п.2, в котором указанный полипептид имеет одну или несколько из следующих характеристик:
i) связывается с лигандом ActRII с KD, равной по меньшей мере 10-7 М; и
ii) ингибирует сигнальный путь ActRII в клетке.
4. Способ по п.1, в котором указанный полипептид представляет собой слитый белок, включающий кроме домена полипептида ActRII одну или несколько полипептидных частей, которые улучшают одно или несколько следующих параметров: стабильность in vivo, период полужизни in vivo, захват/введение, локализацию или распределение в ткани, образование белковых комплексов и/или очистку.
5. Способ по п.4, в котором указанный слитый белок включает полипептидную часть, выбранную из группы, состоящей из Fc-домена иммуноглобулина и сывороточного альбумина.
6. Способ по п.1, в котором указанный полипептид содержит один или несколько модифицированных аминокислотных остатков, выбранных из гликозилированной аминокислоты, ПЭГилированной аминокислоты, фарнезилированной аминокислоты, ацетилированной аминокислоты, биотинилированной аминокислоты, аминокислоты, конъюгированной с липидной частью, и аминокислоты, конъюгированной с органическим средством с функциональными группами.
7. Способ по п.1, в котором повышение уровня эритроцитов измеряют как повышение уровня гемоглобина в крови.
8. Способ лечения анемии, включающий введение пациенту эффективного количества полипептида ActRII.
9. Способ по п.8, в котором полипептид ActRII выбран из группы, состоящей из:
a) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 2;
b) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 3; и
c) полипептида, содержащего по меньшей мере 50 последовательных аминокислот, выбранных из SEQ ID NO: 2;
d) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 16;
e) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 17; и
f) полипептида, содержащего по меньшей мере 50 последовательных аминокислот, выбранных из SEQ ID NO: 16.
10. Способ по п.9, в котором полипептид ActRII имеет одну или несколько из следующих характеристик:
i) связывается с лигандом ActRII с KD, равной по меньшей мере 10-7 М; и
ii) ингибирует передачу сигнала ActRII в клетке.
11. Способ по п.9, в котором указанный полипептид ActRII представляет собой слитый белок, включающий, кроме указанного полипептида ActRII, одну или несколько полипептидных частей, которые улучшают одно или несколько следующих параметров: стабильность in vivo, период полужизни in vivo, поглощение/введение, локализацию или распределение в ткани, образование белковых комплексов и/или очистку.
12. Способ по п.11, в котором указанный слитый белок содержит полипептидную часть, выбранную из группы, состоящей из Fc-домена иммуноглобулина и сывороточного альбумина.
13. Способ по п.8, в котором указанный полипептид содержит один или несколько модифицированных аминокислотных остатков, выбранных из гликозилированной аминокислоты, ПЭГилированной аминокислоты, фарнезилированной аминокислоты, ацетилированной аминокислоты, биотинилированной аминокислоты, аминокислоты, конъюгированной с липидной частью, и аминокислоты, конъюгированной с органическим средством с функциональными группами.
14. Способ по п.8, где анемия связана с множественной миеломой.
15. Способ по п.8, где анемия представляет собой анемию, связанную с хроническим почечным заболеванием пациента.
16. Способ по п.8, где анемия связана с хемотерапевтическим лечением пациента.
17. Способ по п.8, где анемия связана с миелодиспластическим синдромом.
18. Способ по п.8, где анемия связана с талассемией.
19. Применение полипептида ActRII для получения лекарственного средства, повышающего уровень эритроцитов у пациента человека.
20. Способ повышения уровней эритроцитов у пациента человека, включающий введение указанному пациенту эффективного количества слитого белка ActRII-Fc, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
а) аминокислотной последовательности, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3;
b) аминокислотной последовательности, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2;
c) аминокислотной последовательности, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7;
d) аминокислотной последовательности, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17;
e) аминокислотной последовательности, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16;
f) аминокислотной последовательности, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 20; и
g) аминокислотной последовательности, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 21.
21. Способ по п.20, в котором указанный способ вызывает увеличение массы скелетной мускулатуры пациента менее чем на 15%.
22. Способ по п.20, в котором слитый белок ActRII-Fc вводят таким образом, чтобы обеспечить концентрацию в сыворотке пациента по меньшей мере 100 нг/мл за период времени примерно от 20 до 30 дней.
23. Способ по п.20, в котором слитый белок ActRII-Fc вводят таким образом, чтобы обеспечить концентрацию в сыворотке пациента в диапазоне от 100 до 1000 нг/мл.
24. Способ по п.20, в котором слитый белок ActRII-Fc имеет период полужизни в сыворотке от 15 до 30 дней.
25. Способ по п.24, в котором слитый белок ActRII-Fc вводят пациенту не чаще одного раза в неделю.
26. Способ по п.24, в котором слитый белок ActRII-Fc вводят пациенту не чаще одного раза в месяц.
27. Способ по любому из пп.2, 9 или 20, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 2.
28. Способ по п.27, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая соответствует SEQ ID NO: 2.
29. Способ по любому из пп.2, 9 или 20, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 3.
30. Способ по п.29, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая соответствует SEQ ID NO: 3.
31. Способ по любому из пп.2, 9 или 20, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 7.
32. Способ по любому из пп.2, 9 или 20, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая соответствует SEQ ID NO: 7.
33. Способ по любому из пп.2, 9 или 20, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 12.
34. Способ по п.33, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая соответствует SEQ ID NO: 12.
35. Способ по любому из пп.2, 9 или 20, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 16.
36. Способ по п.35, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая соответствует SEQ ID NO: 16.
37. Способ по любому из пп.2, 9 или 20, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 17.
38. Способ по п.37, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая соответствует SEQ ID NO: 17.
39. Способ по любому из пп.2, 9 или 20, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 20.
40. Способ по п.39, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая соответствует SEQ ID NO: 20.
41. Способ по любому из пп.2, 9 или 20, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 21.
42. Способ по п.41, где полипептид ActRII или ActRII-Fc слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая соответствует SEQ ID NO: 21.
| 
