(11)	017923 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200801426
(22)	2006.11.22
(51)	C07C 275/28 (2006.01) C07C 275/34 (2006.01) C07C 275/26 (2006.01) C07C 275/30 (2006.01) C07C 321/28 (2006.01) C07D 213/75 (2006.01) C07D 319/08 (2006.01) C07D 333/36 (2006.01) C07D 261/14 (2006.01) A61P 3/04 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61K 31/17 (2006.01) A61K 31/24 (2006.01) A61K 31/4409 (2006.01) A61K 31/381 (2006.01)
(31)	05292724.1
(32)	2005.12.16
(33)	EP
(43)	2008.10.30
(86)	PCT/EP2006/011156
(87)	WO 2007/068330 2007.06.21
(71)	(73) МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)
(72)	Карньято Денис, Шарон Кристине (FR), Глайтц Иоганнес (DE), Роше Дидье (FR), Хок Бьёрн (DE)
(74)	Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АДАМАНТИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ 11β-HSD1

(57) 1. Соединение формулы I

в которой R¹ представляет собой Н, ОН или OR⁸;

R² представляет собой Н, метил, этил или изопропил, или R², Y и атом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное C₅-C₈ кольцо, необязательно замещенное R³, R⁴ и/или R⁵;

Y представляет собой простую связь или C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкилокси;

W представляет собой циклопентил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, пирролидинил, фуранил, имидазолил, пиридинил, тиофенил, триазолил, бенздиоксинил или изоксазолил, необязательно замещенный R³, R⁴ и/или R⁵;

R³, R⁴, R⁵ независимо друг от друга представляют собой Н, Hal, ОН, C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₄-алкилокси, бензилокси, фенокси, фенил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфанил, диметиламино, S(O)_n(CH₂)_mCH₃, C₁-C₄-алкилоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонил;

n представляет собой 0-2;

m представляет собой 1-3;

R⁸ представляет собой алкил, C(O)R⁹, C(O)NH₂;

R⁹ представляет собой Н, C₁-C₈-алкил или C₁-C₈-циклоалкил,

и его физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, при условии, что соединением формулы I не является 1-адамантил-2-ил-3-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)мочевина или N-(2-адамантил)-N'-2(фторфенил)мочевина.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой Н, R² представляет собой Н или метил, и его физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

3. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой OR⁸, и его физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Y представляет собой простую связь, и его физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

5. Соединение, выбранное из группы, включающей:

a) 1-адамантан-2-ил-3-(4-метокси-2-метилфенил)мочевину,

b) 1-адамантан-2-ил-3-(3-трифторметилфенил)мочевину,

c) 1-адамантан-2-ил-3-(3-хлорфенил)мочевину,

d) 1-адамантан-2-ил-3-(2-трифторметилфенил)мочевину,

e) 1-адамантан-2-ил-3-(2,3-дихлорфенил)мочевину,

f) 1-адамантан-2-ил-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)мочевину,

g) этиловый эфир 2-(3-адамантан-2-ил-уреидо)бензойной кислоты,

h) 1-адамантан-2-ил-3-(3,5-диметоксифенил)мочевину,

i) 1-адамантан-2-ил-3-(4-хлор-2-трифторметилфенил)мочевину,

j) 1-адамантан-2-ил-3-(2,4,5-триметилфенил)мочевину,

k) 1-адамантан-2-ил-3-(4-бутоксифенил)мочевину,

l) бутиловый эфир 4-(3-адамантан-2-ил-уреидо)бензойной кислоты,

m) 1-адамантан-2-ил-3-фенетилмочевину,

n) диметиловый эфир 5-(3-адамантан-2-ил-уреидо)изофталевой кислоты,

о) 1-адамантан-2-ил-3-(2-метилсульфанилфенил)мочевину,

р) 1-адамантан-2-ил-3-бифенил-4-илмочевину,

q) 1-адамантан-2-ил-3-(2-тиофен-2-илэтил)мочевину,

r) 1-адамантан-2-ил-3-(4-бромфенил)мочевину,

s) 1-адамантан-2-ил-3-(3-хлор-4-метилфенил)мочевину,

t) 1-адамантан-2-ил-3-(3,4-диметилфенил)мочевину,

u) 1-адамантан-2-ил-3-(3-этилфенил)мочевину,

v) 1-адамантан-2-ил-3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)мочевину,

w) 1-адамантан-2-ил-3-(4-йодфенил)мочевину,

х) 1-адамантан-2-ил-3-нафталин-2-илмочевину,

у) 1-адамантан-2-ил-3-(3-фтор-4-метилфенил)мочевину,

z) 1-адамантан-2-ил-3-(5-фтор-2-метилфенил)мочевину,

аа) 1-адамантан-2-ил-3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)мочевину,

bb) 1-адамантан-2-ил-3-(3,4-дифторфенил)мочевину,

cc) 1-адамантан-2-ил-3-(4-бензилоксифенил)мочевину,

dd) 1-адамантан-2-ил-3-(2-феноксифенил)мочевину,

ее) 1-адамантан-2-ил-3-(4-бром-2-фторфенил)мочевину,

ff) 1-адамантан-2-ил-3-(2,3,4-трифторфенил)мочевину,

gg) 1-адамантан-2-ил-3-(4-диметиламинофенил)мочевину,

hh) 1-адамантан-2-ил-3-(3-трифторметилсульфанилфенил)мочевину,

ii) 1-адамантан-2-ил-3-(3-метилбензил)мочевину,

jj) 1-адамантан-2-ил-3-(2-фтор-3-трифторметилфенил)мочевину,

kk) 1-адамантан-2-ил-3-(2,4-дибромфенил)мочевину,

ll) 1-адамантан-2-ил-3-(3,5-дихлор-2-гидрокси-4-метилфенил)мочевину,

mm) метиловый эфир 2-(3-адамантан-2-ил-уреидо)бензойной кислоты,

nn) 1-адамантан-2-ил-3-циклопентилмочевину,

оо) 1-адамантан-2-ил-3-(2-метоксифенил)мочевину,

рр) 1-адамантан-2-ил-3-(3-метилсульфанилфенил)мочевину,

qq) 1-адамантан-2-ил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)мочевину,

rr) 1-(4-ацетилфенил)-3-адамантан-2-илмочевину,

ss) 1-адамантан-2-ил-3-фуран-2-илметилмочевину,

tt) 1-адамантан-2-ил-3-(4-метоксибензил)мочевину,

uu) 1-адамантан-2-ил-3-(4-хлорфенил)мочевину,

vv) 1-адамантан-2-ил-3-(4-метоксифенил)мочевину,

ww) 1-адамантан-2-ил-3-(2-фтор-5-метилфенил)мочевину,

хх) 1-адамантан-2-ил-3-(2,4-дифторфенил)мочевину,

уу) 1-(3-ацетилфенил)-3-адамантан-2-илмочевину,

zz) 1-адамантан-2-ил-3-(2-этоксифенил)мочевину,

ааа) метиловый эфир 4-(3-адамантан-2-ил-уреидо)бензойной кислоты,

bbb) 1-адамантан-2-ил-3-(2,4-диметоксифенил)мочевину,

ссс) 1-адамантан-2-ил-3-(2,5-диметоксифенил)мочевину,

ddd) 1-адамантан-2-ил-3-(3,4-диметоксифенил)мочевину,

еее) 1-адамантан-2-ил-3-(3-хлор-4-метоксифенил)мочевину,

fff) метиловый эфир 3-(3-адамантан-2-ил-уреидо)-2-метилбензойной кислоты,

ggg) 1-адамантан-2-ил-3-[2-(2,3-диметоксифенил)этил]мочевину,

hhh) 1-адамантан-2-ил-3-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]мочевину,

iii) 1-адамантан-2-ил-3-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)мочевину,

jjj) 1-адамантан-2-ил-3-((R)-1-фенилэтил)мочевину,

kkk) 1-адамантан-2-ил-3-(2-дифторметоксифенил)мочевину,

lll) 1-адамантан-2-ил-3-(4-дифторметоксифенил)мочевину,

mmm) 1-адамантан-2-ил-3-(6-фтор-4Н-бензо[1,3]диоксин-8-ил)мочевину,

nnn) 1-адамантан-2-ил-3-тиофен-3-илмочевину,

ооо) 1-адамантан-2-ил-3-(4-фторфенил)мочевину,

ррр) 1-адамантан-2-ил-3-(3-метоксифенил)мочевину,

qqq) 1-адамантан-2-ил-3-(4-фтор-3-метилфенил)мочевину,

rrrr) 1-адамантан-2-ил-3-(4-метилсульфанилфенил)мочевину,

sss) 1-адамантан-2-ил-3-(4-этоксифенил)мочевину,

ttt) метиловый эфир 3-(3-адамантан-2-ил-уреидо)бензойной кислоты,

uuu) 1-адамантан-2-ил-3-(3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)мочевину,

vvv) 1-адамантан-2-ил-3-(1-фенилэтил)мочевину,

www) 1-адамантан-2-ил-3-[1-(4-метоксифенил)этил]мочевину,

ххх) 1-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-(4-метокси-2-метилфенил)мочевину,

ууу) 1-адамантан-2-ил-3-(2-гидрокси-1-фенилэтил)мочевину,

zzz) 1-адамантан-2-ил-3-индан-1-илмочевину,

аааа) адамантан-2-иламид пирролидин-1-карбоновой кислоты,

bbbb) адамантан-2-иламид пиперидин-1-карбоновой кислоты,

сссс) адамантан-2-иламид 3-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты,

dddd) 1-адамантан-2-ил-3-(1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)мочевину,

ееее) 3-адамантан-2-ил-1-метил-1-(2-пиридин-2-илэтил)мочевину,

ffff) 4-[2-(3-адамантан-2-ил-1-метилуреидо)этокси]бензойную кислоту,

ggggg) метиловый эфир 4-[2-(3-адамантан-2-ил-1-метилуреидо)этокси]бензойной кислоты,

hhhh) 3-(3-адамантан-2-ил-уреидо)-2-метилбензойную кислоту,

iiii) 2-(3-адамантан-2-ил-уреидо)бензойную кислоту,

jjjj) 4-(3-адамантан-2-ил-уреидо)бензойную кислоту,

kkkk) 1-адамантан-2-ил-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)мочевину,

llll) 1-адамантан-2-ил-3-(2-метил-4-(2-пиперидин-1-илэтоксил)фенил)мочевину,

mmmm) 4-[((S)-3-метилпиперидин-1-карбонил)амино]адамантан-1-иловый эфир уксусной кислоты,

nnnn) 4-[((S)-3-метилпиперидин-1-карбонил)амино]адамантан-1-иловый эфир циклоциклогексанкарбоновой кислоты,

оооо) 4-[((S)-3-метилпиперидин-1-карбонил)амино]адамантан-1-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты,

и их физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

6. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, который характеризуется тем, что адамантиламин формулы II, в которой R¹ имеет значения, указанные в п.1, взаимодействует с изоцианатом формулы III, в которой Y, R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в п.1

где при необходимости остаток R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵ превращают в другой остаток R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵, определенный в п.1, или соединение формулы I выделяют и/или обрабатывают кислотой или основанием с получением его соли.

7. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, который характеризуется тем, что адамантилизоцианат формулы IV, в которой R¹ имеет значения, указанные в п.1, взаимодействует с амином формулы V, в которой Y, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в п.1

где при необходимости остаток R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵ превращают в другой остаток R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵, определенный в п.1, или соединение формулы I выделяют и/или обрабатывают кислотой или основанием с получением его соли.

8. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, который характеризуется тем, что адамантиламин формулы II, в которой R¹ имеет значения, указанные в п.1, взаимодействует с карбонилдиимидазолом, с получением соответствующего ацилимидазола формулы VI, и этот ацилимидазол взаимодействует с амином формулы V, в которой Y, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в п.1

где при необходимости остаток R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵ превращают в другой остаток R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵, определенный в п.1, или соединение формулы I выделяют и/или обрабатывают кислотой или основанием с получением его соли.

9. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, который характеризуется тем, что производное адамантилмочевины формулы VII, в которой Y, R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, обрабатывают с получением соответствующего фенола

где при необходимости остаток R¹, R², R³ и/или R⁴ превращают в другой остаток R¹, R², R³ и/или R⁴, определенный в п.1, или соединение формулы I выделяют и/или обрабатывают кислотой или основанием с получением его соли.

10. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве ингибитора 11β-HSD1.

11. Применение соединения по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются высокими уровнями кортизола.

12. Применение соединения по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний или состояний, выбранных из группы, включающей метаболический синдром, диабет, в особенности инсулиннезависимый сахарный диабет, преддиабет, резистентность к инсулину, низкую переносимость глюкозы, гипергликемию, ожирение и нарушения, связанные с избыточным весом, нарушения обмена липидов, такие как дислипидемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, низкие уровни ЛВП или высокие уровни ЛНП, глаукому, остеопороз, опосредованные глюкокортикоидом действия на функцию нейронов, такие как познавательные расстройства, тревога или депрессия, нейродегенеративное заболевание, иммунные нарушения, такие как туберкулез, проказа или псориаз, гипертонию, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, сердечно-сосудистые заболевания, панкреатит, ретинопатию, невропатию и нефропатию.

13. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество одного или более соединений по любому из пп.1-5.

14. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она содержит одно или несколько дополнительных соединений, выбранных из группы, включающей физиологически приемлемые наполнители, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и фармацевтически активные компоненты, отличающиеся от соединений по любому из пп.1-5.

15. Комплект (набор), состоящий из отдельных пакетов:

a) терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по любому из пп.1-5 и

b) терапевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных фармацевтически активных компонентов, отличающихся от соединений по любому из пп.1-5.

16. Способ приготовления фармацевтической композиции, отличающийся тем, что одно или несколько соединений по любому из пп.1-5 и одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей твердые, жидкие или полужидкие наполнители, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и фармацевтически активные компоненты, отличающиеся от соединений по любому из пп.1-5, превращают в подходящую дозированную форму.