(11)	017985 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200900927
(22)	2008.01.30
(51)	C12Q 1/68 (2006.01) C40B 40/06 (2006.01)
(31)	60/887,318; 60/911,855
(32)	2007.01.30; 2007.04.13
(33)	US
(43)	2010.04.30
(86)	PCT/US2008/052540
(87)	WO 2008/095050 2008.08.07
(71)	(73) ФАРМАСАЙКЛИКС, ИНК. (US)
(72)	Багги Джозеф Дж., Баласубраманиан Срирам (US)
(74)	Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU)
(54)	СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ РАКА К ИНГИБИТОРАМ ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ

(57) 1. Способ определения чувствительности рака к ингибитору HDAC (гистондеацетилазы) у пациента, включающий:

(а) определение уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов при указанном раке;

(б) сравнение данных уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов при указанном раке с первым или вторым набором пороговых значений уровней экспрессии для данных биомаркерных генов и

(в) определение того, что рак чувствителен к ингибитору HDAC, если уровни экспрессии биомаркерных генов ниже, чем первый набор пороговых значений уровней экспрессии;

где указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, PPAP2C, RAB25, НЕРН, NOXO1, TM4SF3, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВСС3, ТРМТ, IL18 и DPEP1.

2. Способ по п.1, где по меньшей мере один из указанных по меньшей мере четырех маркерных генов выбран из DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, PPAP2C, RAB25, НЕРН, NOXO1, TM4SF3, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВСС3, ТРМТ, IL18 и DPEP1.

3. Способ по п.1, где указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают DEFA6, ITGB4, TM4SF4, SYK, PPAP2C, RAB25, НЕРН, NOXO1, TM4SF3, PTPN3, ЕРНА2, FGFBP1, АВСС3, ТРМТ, IL18 и DPEP1.

4. Способ по п.1, где указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают по меньшей мере один из DEFA6, RAB25, TM4SF4 или IL18.

5. Способ по п.1, где указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена включают DEFA6, ITGB4, TM4SF3, SYK, PPAP2C и RAB25.

6. Способ по п.1, где указанные по меньшей мере четыре биомаркерных гена представляют собой DEFA6, RAB25, TM4SF4 или IL18.

7. Способ по любому из пп.1-6, где один или более из уровней экспрессии представляет собой уровень экспрессии мРНК.

8. Способ по любому из пп.1-7, где один или более из уровней экспрессии представляет собой уровень экспрессии полипептида.

9. Способ по любому из пп.1-8, где указанный рак представляет собой рак толстой кишки.

10. Способ по любому из пп.1-9, дополнительно включающий назначение или введение ингибитора HDAC пациенту на основании сравнения.

11. Способ по любому из пп.1-10, где в результате сравнения данных уровней экспрессии по меньшей мере четырех биомаркерных генов при указанном раке вероятность терапевтически эффективного лечения рака ингибитором HDAC возрастает.

12. Способ по любому из пп.1-11, где указанные первый или второй набор пороговых значений уровней экспрессии для биомаркерных генов получены из раковых клеток, для которых ранее определили, что они устойчивы к соединению-ингибитору HDAC, и возможно где вероятность эффективного лечения рака выше, если уровень экспрессии указанных по меньшей мере четырех биомаркеров при указанном раке у пациента выше, чем уровни экспрессии из первого или второго набора пороговых значений уровней экспрессии для биомаркерных генов, полученных из раковых клеток, для которых ранее определили, что они чувствительны к соединению-ингибитору HDAC.

13. Способ по любому из пп.1-11, где вероятность эффективного лечения рака выше, если уровень экспрессии указанных по меньшей мере четырех биомаркеров при указанном раке у пациента ниже, чем уровни экспрессии из первого или второго набора пороговых значений уровней экспрессии для биомаркерных генов, полученных из раковых клеток, для которых ранее определили, что они устойчивы к соединению-ингибитору HDAC.

14. Способ по любому из пп.1-11, где указанные первый или второй набор пороговых значений уровней экспрессии для биомаркерных генов получены из раковых клеток, для которых ранее определили, что они чувствительны к соединению-ингибитору HDAC.

15. Способ по любому из пп.1-14, где ингибитор HDAC представляет собой 3-((диметиламино)метил)-N-(2-(4-(гидроксикарбамоил)фенокси)этил)бензофуран-2-карбоксамид.

16. Чип для гибридизации нуклеиновых кислот, включающий нуклеиновокислотные зонды, которые гибридизуются в очень жестких условиях гибридизации с нуклеиновыми кислотами не более четырех-пятидесяти биомаркерных генов, где по меньшей мере четыре биомаркерных гена выбраны из PTPN3, АВСС3, SARG, PPAP2C, NPDC1, CTEN, RAB25, HEPH, TPMT, PKP3, GALNT5, CALML4, GALNT12, TPK1, DEFA6, EPLIN, CLIC5, PERP, SYK, SLC12A2, GUCY2C, TM4SF4, TGFA, FGFBP1, PTK6, EVA1, EPHA2, ITGA6, TNFRSF21, TM4SF3, IL18, BMP4, SMPDL3B, TMPRSS2, GDA, MST1R, ITGB4, ANXA3, CCL15, DPEP1, NOXO1, IFI27, CYP3A43 и PKP2.