(11)	017982 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200701799
(22)	2006.02.24
(51)	C07C 59/185 (2006.01)
(31)	60/655,422
(32)	2005.02.24
(33)	US
(43)	2008.02.28
(86)	PCT/US2006/006422
(87)	WO 2006/104610 2006.10.05
(71)	(73) ДИФФЬЮЖН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи (US)
(72)	Гейнер Джон Л. (US), Ланц Марк (CH)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ТРАНСКАРОТИНОИДОВ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛИ

(57) 1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

i) соль биполярного транскаротиноида, имеющего формулу

YZ-TCRO-ZY,

где Y, который может быть одинаковым или различным на двух концах, представляет собой Н или катион, отличный от H, являющийся Na⁺, или K⁺, или Li⁺, или органический катион, такой как R₄N⁺, R₃S⁺, где R означает Н, или C_nH_2n+1, где n равно 1-10;

Z, который может быть одинаковым или различным на двух концах, представляет собой полярную группу, выбранную из карбоксильной (COO^-) группы, или CO группы, или гидроксильной группы, сульфатной группы (OSO₃^-) или моносульфатной группы (ОРО₃^-), (ОР(ОН)О₂^-), дифосфатной группы, трифосфатной или комбинации указанных групп, или COOR группы, где R означает C_nH_2n+1, где n определен выше; и

TCRO означает линейный транскаротиноидный скелет с конъюгированными углерод-углеродными двойными связями и одинарными связями, содержащий менее 100 атомов углерода и имеющий пендантные группы X, которые могут быть одинаковыми или разными и представляют собой линейный или разветвленный углеводород, имеющий 10 или менее атомов углерода, или галоген;

ii) циклодекстрин.

2. Композиция по п.1, где солью биполярного транскаротиноида является соль лития, калия или натрия.

3. Композиция по п.2, где соль транскаротиноида является транснатрийкроцетинатом (TSC), имеющим структуру

4. Композиция по п.1, включающая транснатрийкроцетинат (TSC), имеющий структуру

и циклодекстрин, выбранный из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, 2-гидроксилпропил-β-циклодекстрина, 2-гидроксилпропил-γ-циклодекстрина и γ-циклодекстрина.

5. Композиция по п.1, где соль биполярного транскаротиноида является транснатрийкроцетинатом (TSC), имеющим структуру

и где циклодекстрином является γ-циклодекстрин.

6. Композиция по п.1, где циклодекстрином является α-циклодекстрин.

7. Композиция по п.1, где циклодекстрином является β-циклодекстрин.

8. Композиция по п.1, где циклодекстрином является 2-гидроксилпропил-β-циклодекстрин.

9. Композиция по п.1, где циклодекстрином является γ-циклодекстрин.

10. Композиция по п.1, где циклодекстрином является 2-гидроксилпропил-γ-циклодекстрин.

11. Композиция по п.1, дополнительно содержащая маннит.

12. Композиция по п.1, дополнительно содержащая физиологический раствор.

13. Композиция по п.1, дополнительно содержащая соединение для регулирования рН.

14. Композиция по п.13, где указанное соединение для регулирования рН выбирают из группы, включающей такие соединения, как уксусная кислота, лимонная кислота, бикарбонат или глицин.

15. Композиция по п.1, которая является лиофилизованной.

16. Композиция по п.1, где Y является ионом моновалентного металла.

17. Композиция по п.1, где Y является Na⁺, K⁺ или Li⁺.

18. Композиция по п.1, где Y является органическим катионом.

19. Композиция по п.1, где Y является органическим соединением, выбранным из группы, состоящей из R₄N⁺, R₃S⁺, где R означает Н, или C_nH_2n+1, где n равно 1-10.

20. Композиция по п.1, где Z включает концевой углерод TCRO.

21. Композиция по п.1, где Z выбирают из группы, состоящей из карбоксильной (COO^-) группы, CO группы и гидроксильной группы.

22. Композиция по п.21, где CO группа представляет собой группу сложного эфира, альдегида или кетона.

23. Композиция по п.1, где Z выбирают из группы, состоящей из сульфатной группы (OSO₃^-), монофосфатной группы (ОРО₃^-), (ОР(ОН)О₂^-), дифосфатной группы и трифосфатной группы.

24. Композиция по п.1, где Z представляет собой COOR группу, где R означает C_nH_2n+1.

25. Композиция по п.1, где Y является Na⁺, Z является карбоксильной группой и пендантные группы X являются метильными группами.

26. Композиция по п.1, где TCRO содержит менее 100 атомов углерода.

27. Композиция по п.1, где TCRO является симметричным.

28. Композиция по п.1, где пендатные группы X являются метильными группами.

29. Композиция по п.1, где пендатные группы X, которые могут быть одинаковыми или разными, являются линейными или разветвленными углеводородными группами, имеющими 4 или менее атомов углерода.

30. Композиция по п.1, где пендатные группы X, которые могут быть одинаковыми или разными, выбирают из группы, состоящей из метильных групп (CH₃) и этильных групп (С₂Н₅).

31. Композиция по п.1, где соль биполярного транскаротеноида является литиевой, калиевой или натриевой солью кроцетина.

32. Способ лечения опухоли у млекопитающего, включающий введение млекопитающему:

i) соли биполярного транскаротиноида, имеющего формулу

YZ-TCRO-ZY,

где Y, который может быть одинаковым или различным на двух концах, представляет собой Н или катион, отличный от H, являющийся Na⁺, или K⁺, или Li⁺, или органический катион, такой как R₄N⁺, R₃S⁺, где R означает Н, или C_nH_2n+1, где n равно 1-10;

Z, который может быть одинаковым или различным на двух концах, представляет собой полярную группу, выбранную из карбоксильной (COO^-) группы, или CO группы, или гидроксильной группы, сульфатной группы (OSO₃^-) или моносульфатной группы (ОРО₃^-), (ОР(ОН)О₂^-), дифосфатной группы, трифосфатной или комбинации указанных групп, или COOR группы, где R означает C_nH_2n+1, где n определен выше;

TCRO означает линейный транскаротиноидный скелет с конъюгированными углерод-углеродными двойными связями и одинарными связями, содержащий менее 100 атомов углерода и имеющий пендантные группы X, которые могут быть одинаковыми или разными и представляют собой линейный или разветвленный углеводород, имеющий 10 или менее атомов углерода, или галоген;

ii) облучение указанной опухоли,

где указанная соль биполярного транскаротиноида вводят до, во время или после указанного облучения.

33. Способ по п.32, где облучение назначают при дозе около 6000-6500 сГр за несколько недель.

34. Способ по п.32, где опухоль выбирают из группы, включающей глиобластомы, плоскоклеточные карциномы, меланомы, лимфомы, саркомы, саркоиды, остеосаркомы, опухоли, связанные с раком кожи, раком молочной железы, раком головы и шеи, гинекологическим раком, урологическим раком и мужских половых органов, раком мочевого пузыря, раком предстательной железы, раком костей, раковые опухоли эндокринных желез, раковые опухоли желудочно-кишечного тракта, раковые опухоли основных пищеварительных желез/органов, раковую опухоль ЦНС и рак легких.

35. Способ по п.32, где опухоль представляет собой опухоль головного мозга.

36. Способ по п.32, где соль биполярного транскаротиноида является транснатрийкроцетипатом (TSC), имеющим структуру

37. Способ по п.36, где TSC вводят при дозе 0,02-2 мг/кг перед каждым облучением.

38. Способ по п.32, где млекопитающим является человек.

39. Способ по п.36, где млекопитающим является человек и TSC вводят при дозе 0,02-2 мг/кг перед каждым облучением.

40. Способ лечения опухоли у млекопитающего, включающий введение млекопитающему:

i) соли биполярного транскаротиноида, имеющего формулу

YZ-TCRO-ZY,

где Y, который может быть одинаковым или различным на двух концах, представляет собой Н или катион, отличный от H, являющийся Na⁺, или K⁺, или Li⁺, или органический катион, такой как R₄N⁺, R₃S⁺, где R означает Н, или C_nH_2n+1, где n равно 1-10;

Z, который может быть одинаковым или различным на двух концах, представляет собой полярную группу, выбранную из карбоксильной (COO^-) группы, или CO группы, или гидроксильной группы, сульфатной группы (OSO₃^-) или моносульфатной группы (ОРО₃^-), (ОР(ОН)О₂^-), дифосфатной группы, трифосфатной или комбинации указанных групп, или COOR группы, где R означает C_nH_2n+1, где n определен выше;

TCRO означает линейный транскаротиноидный скелет с конъюгированными углерод-углеродными двойными связями и одинарными связями, содержащий менее 100 атомов углерода и имеющий пендантные группы X, которые могут быть одинаковыми или разными и представляют собой линейный или разветвленный углеводород, имеющий 10 или менее атомов углерода, или галоген;

ii) химиотерапии,

где указанную соль биполярного транскаротиноида вводят до, во время или после указанной химиотерапии.

41. Способ по п.40, где опухоль выбирают из группы, включающей глиобластомы, плоскоклеточные карциномы, меланомы, лимфомы, саркомы, саркоиды, остеосаркомы, опухоли, связанные с раком кожи, раком молочной железы, раком головы и шеи, гинекологическим раком, урологическим раком и мужских половых органов, раком мочевого пузыря, раком предстательной железы, раком костей, раковые опухоли эндокринных желез, раковые опухоли желудочно-кишечного тракта, раковые опухоли основных пищеварительных желез/органов, раковую опухоль ЦНС и рак легких.

42. Способ по п.40, где опухоль представляет собой опухоль головного мозга.

43. Способ по п.40, где соль биполярного транскаротиноида является транснатрийкроцетипатом (TSC), имеющим структуру

44. Способ по п.43, где TSC вводят при дозе 0,02-2 мг/кг перед каждой химиотерапией.

45. Способ по п.40, где млекопитающим является человек.

46. Способ по п.43, где млекопитающим является человек и TSC вводят при дозе 0,02-2 мг/кг перед каждой химиотерапией.

47. Способ по п.32 или 40, где указанная соль биполярного транскаротеноида находится в форме композиции с циклодекстрином.

48. Способ по п.32 или 40, где Y является ионом моновалентного металла.

49. Способ по п.32 или 40, где Y является Na⁺, K⁺ или Li⁺.

50. Способ по п.32 или 40, где Y является органическим катионом.

51. Способ по п.32 или 40, где Y является органическим соединением, выбранным из группы, состоящей из R₄N⁺, R₃S⁺, где R означает Н, или C_nH_2n+1, где n равно 1-10.

52. Способ по п.32 или 40, где Z включает концевой углерод TCRO.

53. Способ по п.32 или 40, где Z выбирают из группы, состоящей из карбоксильной (COO^-) группы, CO группы и гидроксильной группы.

54. Способ по п.53, где CO группа представляет собой группу сложного эфира, альдегида или кетона.

55. Способ по п.32 или 40, где Z выбирают из группы, состоящей из сульфатной группы (OSO₃^-), монофосфатной группы (ОРО₃^-), (ОР(ОН)О₂^-), дифосфатной группы и трифосфатной группы.

56. Способ по п.32 или 40, где Z представляет собой COOR группу, где R означает C_nH_2n+1.

57. Способ по п.32 или 40, где TCRO содержит менее 100 атомов углерода.

58. Способ по п.32 или 40, где TCRO является симметричным.

59. Способ по п.32 или 40, где пендатные группы X являются метильными группами.

60. Способ по п.32 или 40, где пендатные группы X, которые могут быть одинаковыми или разными, являются линейными или разветвленными углеводородными группами, имеющими 4 или менее атомов углерода.

61. Способ по п.32 или 40, где пендатные группы X, которые могут быть одинаковыми или разными, выбирают из группы, состоящей из метильных групп (CH₃) и этильных групп (С₂Н₅).