(11)	017929 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201001270
(22)	2009.03.11
(51)	C07D 207/48 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	08004567.7
(32)	2008.03.12
(33)	EP
(43)	2011.04.29
(86)	PCT/EP2009/052870
(87)	WO 2009/112529 2009.09.17
(71)	(73) 4СЦ АГ (DE)
(72)	Мюллер Маттиас, Мюллер Бернд, Майер Томас (DE)
(74)	Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU)
(54)	СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНИЛПИРРОЛОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГИСТОНДЕЗАЦЕТИЛАЗ (HDAC)

(57) 1. Способ получения соединения формулы I

Формула I

где R1 представляет собой водород, C_1-4-алкил, галоген или C_1-4-алкокси;

R2 представляет собой водород или C_1-4-алкил;

R3 представляет собой водород или C_1-4-алкил;

R4 представляет собой водород, C_1-4-алкил, галоген или C_1-4-алкокси;

R5 представляет собой водород, C_1-4-алкил, галоген или C_1-4-алкокси;

R6 представляет собой -T1-Q1, где

Т1 представляет собой связь;

Q1 представляет собой Ar1, Aa1, Hh1 или Ah1, где

Ar1 представляет собой фенил или R61- и/или R62-замещенный фенил, где

R61 представляет собой C_1-4-алкил или -T2-N(R611)R612, где либо

Т2 представляет собой связь;

R611 представляет собой C_1-4-алкил, C_1-4-алкокси-C_2-4-алкил или фенил-C_1-4-алкил;

R612 представляет собой C_1-4-алкил или C_1-4-алкокси-C_2-4-алкил или

R611 и R612 вместе и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, где

Het1 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, S-оксо-тиоморфолинил, S,S-диоксо-тиоморфолинил, пиперидинил или пирролидинил, либо

Т2 представляет собой C_1-4-алкилен или C_2-4-алкилен, прерванный кислородом;

R611 представляет собой C_1-4-алкил, C_1-4-алкокси-C_2-4-алкил или фенил-C_1-4-алкил;

R612 представляет собой C_1-4-алкил или C_1-4-алкокси-C_2-4-алкил или

R611 и R612 вместе и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het1, где

Het1 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, S-оксо-тиоморфолинил, S,S-диоксо-тиоморфолинил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолил, пирролил или пиразолил;

R62 представляет собой C_1-4-алкил, C_1-4-алкокси, галоген, циано, C_1-4-алкокси-C_1-4-алкил, C_1-4-алкилкарбониламино или C_1-4-алкилсульфониламино;

Аа1 представляет собой бис-арильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из фенила и нафтила, и которые связаны вместе через одинарную связь;

Hh1 представляет собой бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, содержащих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и которые связаны вместе через одинарную связь;

Ah1 представляет собой гетероариларильный радикал или арилгетероарильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, содержащих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и арильной группы, выбранной из группы, состоящей из фенила и нафтила, где указанные гетероарильная и арильная группы связаны вместе через одинарную связь,

где Аа1, Hh1 и Ah1 могут быть возможно замещены R63 и/или R64, где

R63 представляет собой C_1-4-алкил, фенил-C_1-4-алкил, C_1-4-алкокси, трифторметил, циано, галоген, полностью или преимущественно фторзамещенный C_1-4-алкокси, C_1-4-алкокси-C_1-4-алкил, C_1-4-алкилсульфониламино, толилсульфониламино, фенилсульфониламино, C_1-4-алкилкарбониламино, карбамоил, моно- или ди-C_1-4-алкиламинокарбонил, моно- или ди-C_1-4-алкиламиносульфонил или -T3-N(R631)R632, где

T3 представляет собой связь, C_1-4-алкилен или C_2-4-алкилен, прерванный кислородом;

R631 представляет собой C_1-4-алкил, C_1-4-алкокси-C_2-4-алкил или фенил-C_1-4-алкил;

R632 представляет собой C_1-4-алкил или C_1-4-алкокси-C_2-4-алкил или

R631 и R632 вместе и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Het2, где

Het2 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, S-оксо-тиоморфолинил, S,S-диоксо-тиоморфолинил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолил, пирролил или пиразолил;

R64 представляет собой C_1-4-алкил, C_1-4-алкокси или галоген,

включающий стадию взаимодействия хлорангидрида акриловой кислоты формулы II'

Формула II'

где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как они определены выше,

с водным гидроксиламином и, возможно, превращения полученного соединения в его соль присоединения кислоты.

2. Способ по п.1, где соединение формулы II' получают путем преобразования кислоты формулы II

Формула II

где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как они определены в п.1,

в ее хлорангидрид формулы II'.

3. Способ по п.2, в котором хлорангидрид формулы II' получают путем взаимодействия кислоты формулы II с тионилхлоридом или оксалилхлоридом.

4. Способ по п.2, в котором соединение формулы II получают способом, включающим следующие стадии:

удлинение углеродной цепи соединения формулы V

Формула V

где R1, R2, R4 и R5 имеют значения, как они определены в п.1,

с получением соединения формулы IV

Формула IV

где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, как они определены в п.1, и PG1 обозначает подходящую временную защитную группу для карбоксильной группы,

взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы R6-SO₂-X, где R6 является таким, как определено в п.1, и X представляет собой подходящую уходящую группу, с получением соответствующего соединения формулы III

Формула III

где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как они определены в п.1, и PG1 обозначает подходящую временную защитную группу для карбоксильной группы, и

удаление защитной группы PG1 с получением соединения формулы II.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором соединение формулы I получают в форме свободного основания.

6. Способ по любому из пп.1-4, в котором соединение формулы I непосредственно получают в форме его соли гидрохлорида путем взаимодействия соединения формулы II' с водным гидроксиламином.

7. Способ по любому из пп.1-4, где соединение формулы I получают в форме соли присоединения кислоты, отличной от гидрохлорида, способом, включающим

взаимодействие свободного основания соединения формулы I с подходящей кислотой или производным кислоты с образованием соответствующей соли присоединения кислоты или

превращение соли присоединения кислоты соединения формулы I в другую соль присоединения кислоты.

8. Способ по п.7, где соль присоединения кислоты соединений формулы I, отличная от гидрохлорида, представляет собой метансульфонат.

9. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, включающий получение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты способом по любому из пп.1-8 и смешивание полученного соединения с фармацевтическими эксципиентами.

10. Способ по п.9, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения, предупреждения или ослабления доброкачественной и/или злокачественной неоплазии, такой как, например, рак, гиперпролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или расстройств, чувствительных к индукции апоптоза.