(11)	017917 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200970211
(22)	2007.08.20
(51)	A61K 31/403 (2006.01) A61P 25/30 (2006.01)
(31)	PCT/EP2006/008314; 0616574.0
(32)	2006.08.21
(33)	EP; GB
(43)	2009.08.28
(86)	PCT/EP2007/058636
(87)	WO 2008/022994 2008.02.28
(71)	(73) ГЛЭКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB)
(72)	Андертон Клер Луиз (GB), Бакки Серджо, Беато Стефания, Сартор Франко (IT)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ АЗАБИЦИКЛОГЕКСАНА

(57) 1. Тартрат 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-{[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]тио}пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемый сольват.

2. Тартрат (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-{[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]тио}пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемый сольват.

3. (2R,3R) тартрат (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-{[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]тио}пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемый сольват.

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором отношение 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-{[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]тио}пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-{[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]тио}пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана к винной кислоте (молярное) составляет 1:1.

5. Соединение по любому из пп.2-4, в котором отношение (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-{[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]тио}пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана к (2R,3R) винной кислоте (молярное) составляет 1:1.

6. Соединение по любому из пп.2-5, которое представляет собой гидрат.

7. Соединение по любому из пп.2-6, которое представляет собой сесквигидрат.

8. Соединение по любому из пп.2-7 в кристаллической форме.

9. Кристаллическое соединение по любому из пп.2-7, которое представляет собой (2R,3R) тартрат (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-{[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]тио}пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана сесквигидрат.

10. Кристаллическое соединение по любому из пп.2-9, имеющее термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, в основном, как показано на фиг. 2, в которой DSC выполняли при скорости сканирования 10 К/мин.

11. Кристаллическое соединение по любому из пп.2-10, имеющее термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии с началом при приблизительно T=122°C.

12. Кристаллическое соединение по любому из пп.2-11, имеющее спектр порошковой рентгеновской дифракции, в основном, как показано на фиг. 1, который получен с помощью дифрактометра с применением излучения Cu Kα, со следующими характеристиками

13. Кристаллическое соединение по любому из пп.2-12, имеющее спектр порошковой рентгеновской дифракции, который включает следующие пики, выраженные в значениях с 2-тета: 5,9±0,15, 6,9±0,15, 10,2±0,15, 11,8±0,15, 11,9±0,15, 16,4±0,15, 17,6±0,15, полученные с помощью дифрактометра с применением излучения Cu Kα.

14. Кристаллическое соединение по любому из пп.2-13, имеющее спектр твердотельного ядерного магнитного резонанса (SSNMR) углерода-13, как на фиг. 7, в котором спектр был получен на спектрометре, работающем при частоте протонов 399,87 МГц, скорости вращения 8 кГц.

15. Кристаллическое соединение по любому из пп.2-14, имеющее спектр твердотельного ядерного магнитного резонанса (SSNMR) углерода-13, как на фиг. 7, в котором спектр был получен на спектрометре, работающем при частоте протонов 399,87 МГц, скорости вращения 8 кГц, в котором SSNMR проявляет резонансы при 182,9, 173,4, 151,6, 137,7, 135,6, 129,3, 119,5, 74,6, 59,8, 32,9, 31,5, 25,7, 21,7, 13,9±0,3 част./млн.

16. Кристаллическое соединение по любому из пп.2-14, имеющее спектр твердотельного ядерного магнитного резонанса (SSNMR) углерода-13, как на фиг. 7, в котором спектр был получен на спектрометре, работающем при частоте протонов 399,87 МГц, скорости вращения 8 кГц, в котором SSNMR проявляет резонансы при 182,9, 173,4, 151,6, 59,8, 25,7, 21,7, 13,9±0,3 част./млн.

17. Способ лечения состояния, для которого модуляция допаминовых рецепторов D₃ является полезной, включающий введение млекопитающему (например, человеку), которому это требуется, эффективного количества соединения, как определено в любом из пп.1-16.

18. Способ по п.17, в котором состояние представляет собой связанное с веществом расстройство, для лечения которого модуляция допаминовых рецепторов D₃ является полезной, где связанное с веществом расстройство выбирают из связанных с алкоголем расстройств, связанных с амфетамином (или амфетамин-подобными веществами) расстройств, связанных с кофеином расстройств, связанных с коноплей расстройств, связанных с кокаином расстройств, связанных с галлюциногеном расстройств, связанных с летучей композицией расстройств, связанных с никотином расстройств, связанных с опиоидом расстройств, связанных с фенциклидином (или фенциклидинподобными веществами) расстройств, связанных с седативной композицией, снотворным или транквилизатором расстройств, связанных с анаболическими стероидами, нитратными летучими композициями и закисью азота расстройств.

19. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для лечения состояния у млекопитающего, для которого модуляция допаминовых рецепторов D₃ является полезной.

20. Применение по п.19, в котором состояние представляет собой связанное с веществом расстройство, для которого модуляция допаминовых рецепторов D₃ является полезной, где связанное с веществом расстройство выбирают из связанных с алкоголем расстройств, связанных с амфетамином (или амфетамин-подобными веществами) расстройств, связанных с кофеином расстройств, связанных с коноплей расстройств, связанных с кокаином расстройств, связанных с галлюциногеном расстройств, связанных с летучей композицией расстройств, связанных с никотином расстройств, связанных с опиоидом расстройств, связанных с фенциклидином (или фенциклидин-подобными веществами) расстройств, связанных с седативной композицией, снотворным или транквилизатором расстройств, связанных с анаболическими стероидами, нитратными летучими композициями и закисью азота расстройств.

21. Применение соединения по любому из пп.1-16 для лечения состояния у млекопитающего, для которого модуляция допаминовых рецепторов D₃ является полезной.

22. Применение соединения по любому из пп.1-16 для лечения связанного с веществом расстройства, для которого модуляция допаминовых рецепторов D₃ является полезной, где связанное с веществом расстройство выбирают из связанных с алкоголем расстройств, связанных с амфетамином (или амфетамин-подобными веществами) расстройств, связанных с кофеином расстройств, связанных с коноплей расстройств, связанных с кокаином расстройств, связанных с галлюциногеном расстройств, связанных с летучей композицией расстройств, связанных с никотином расстройств, связанных с опиоидом расстройств, связанных с фенциклидином (или фенциклидин-подобными веществами) расстройств, связанных с седативной композицией, снотворным или транквилизатором расстройств, связанных с анаболическими стероидами, нитратными летучими композициями и закисью азота расстройств.

23. Фармацевтическая композиция для лечения состояния у млекопитающего, для которого модуляция допаминовых рецепторов D₃ является полезной, содержащая соединение по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель.