(11)	017756 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201001585
(22)	2009.03.17
(51)	A61K 31/4365 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01)
(31)	08290364.2
(32)	2008.04.11
(33)	EP
(43)	2011.06.30
(86)	PCT/EP2009/001937
(87)	WO 2009/124636 2009.10.15
(71)	(73) МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)
(72)	Краво Даньель, Лепифре Франк, Аллаку-Бозек Софи, Шарон Кристине (FR)
(74)	Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОПИРИДОНА В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ АМР-АКТИВИРОВАННОЙ ПРОТЕИНКИНАЗЫ (АМРК)

(57) 1. Соединение формулы (I)

в которой R¹ представляет собой Hal;

R² представляет собой фенил, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен A, Hal, ОА, ОН, СООН и/или бензилокси, или представляет собой нафтил, который незамещен или моно- или дизамещен ОА и/или ОН, или представляет собой пиридил или фуранил, каждый из которых незамещен или монозамещен ОА;

R³ представляет собой фенил, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен CN, А, ОА, ОН, СООН, Hal, CONH₂, CONHA, CONA₂, C(=NH)NH₂, SO₂A, C(=NH)NHOH и/или бензилокси, или представляет собой пиридил, тиофенил или оксазолил, каждый из которых незамещен или монозамещен ОА или А;

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-3 атомов водорода могут быть заменены F;

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

и его фармацетивтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

2. Соединения в соответствии с п.1, выбранные из группы

2-хлор-4-гидрокси-5-(2-метоксифенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(2-гидроксифенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(2-бензилоксифенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(4-гидроксифенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(4-(аминогидроксииминометил)фенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

4-(2-хлор-4-гидрокси-3-фенил-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-5-ил)бензойная кислота,

2-хлор-4-гидрокси-5-(4-трифторметилфенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

4-(2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-3-ил)бензамид,

N-метил-4-(2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-3-ил)бензамид,

2-хлор-4-гидрокси-5-(3-метоксифенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(3-гидрофенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(3-цианофенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(3-(аминогидроксииминометил)фенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(3-метилсульфонилфенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

3-(2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-3-ил)бензойная кислота,

2-хлор-4-гидрокси-5-(3-трифторметилфенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(3-аминоиминометилфенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он гидрохлорид,

N-метил-3-(2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-3-ил)бензамид,

2-хлор-3-(4-фторфенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(нафт-2-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(1-гидроксинафт-2-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(4-метилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(4-н-бутилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(4-трет-бутилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-5-(4-фторфенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(4-фторфенил)-5-(3-цианофенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

3-(2-хлор-4-гидрокси-3-(4-фторфенил)-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-5-ил)бензойная кислота,

2-хлор-4-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-5-(3-цианофенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(3-метоксифенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(3-этоксифенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(3-фторфенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(3-метилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(3-гидроксиметилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

3-(2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-3-ил)бензойная кислота,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-метоксифенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-гидроксифенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-бензилоксифенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(2-фторфенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-метилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(2-фтор-4-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(2,4-дифторфенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

3-(2-бензилокси-4-фторфенил)-2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-гидрокси-4-фторфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

3-(2-бензилокси-5-фторфенил)-2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(2,6-дифторфенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-метокси-4-метилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-гидрокси-4-метилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(3-метокси-4-метилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(3-гидрокси-4-метилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-гидрокси-4-метилфенил)-5-(3-цианофенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

3-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(3,4-дифторфенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

4-(2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-3-ил)бензойная кислота,

2-хлор-3-(фуран-2-ил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-3-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-3-(пиридин-4-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-бром-3,5-дифенил-4-гидрокси-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3,5-дифенил-4-гидрокси-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(2-метилфенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-гидрокси-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-фенил-5-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-фенил-5-(тиофен-2-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-фенил-5-(тиофен-3-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(3-метилоксазол-5-ил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-5-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(4-метилфенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-гидрокси-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(3-метилфенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-(3,4-диметоксифенил)-3-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(нафт-1-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(4-этилфенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-[4-(1-метилэтил)фенил]-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-3-(4-пропилфенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(1-гидрокси-5-хлорнафт-2-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-3-(1-гидроксинафт-2-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(1-гидроксинафт-2-ил)-5-(4-метилфенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(5-фтор-2-метоксифенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

3-[2-хлор-4-гидрокси-3-(2-гидрокси-4-метилфенил)-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-5-ил]бензойная кислота,

2-хлор-3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-гидрокси-4-метилфенил)-5-(4-метилфенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-гидрокси-4-метилфенил)-5-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(3,4-диметилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(3-фтор-4-метил-2-метоксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-метокси-3,4-диметилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-гидрокси-3,4-диметилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(4-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-гидрокси-4,5-диметилфенилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(3,4-дифтор-2-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(4-этил-2-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-фтор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-(4-метилфенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

и их фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

3. Соединения в соответствии с п.1, выбранные из группы

2-хлор-4-гидрокси-3-(3-гидрокси-4-метилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(3-метокси-4-метилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(4-фторфенил)-5-(3-цианофенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(1-гидроксинафт-2-ил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

N-метил-3-(2-хлор-4-гидрокси-5-фенил-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-3-ил)бензамид,

2-хлор-3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-гидрокси-3,4-диметилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-5-(4-фторфенил)-4-гидрокси-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-4-гидрокси-3-(2-гидрокси-4,5-диметилфенилфенил)-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(3,4-дифтор-2-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(4-этил-2-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(3-фтор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-гидрокси-5-фенил-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

2-хлор-3-(4-фтор-2-гидроксифенил)-4-гидрокси-5-(4-метоксифенил)-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-он,

и их фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

4. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с пп.1-3 и их фармацевтически пригодных солей и стереоизомеров, который характеризуется тем, что соединение формулы (II)

где R¹, R², R³ имеют значения, указанные в п.1, и ALK представляет собой C₁-C₆-алкил,

циклизируют в щелочных условиях и/или основание или кислоту формулы (I) превращают в одну из его солей.

5. Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или его фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.

6. Применение соединений в соответствии с пп.1-3 и их фармацевтически пригодных солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения метаболического синдрома, диабета, ожирения, злокачественного новообразования, воспаления, сердечно-сосудистых заболеваний.