(11)	017743 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201071000
(22)	2009.02.25
(51)	C07D 217/20 (2006.01)
(31)	MI2008A000319
(32)	2008.02.28
(33)	IT
(43)	2011.02.28
(86)	PCT/EP2009/052234
(87)	WO 2009/106547 2009.09.03
(71)	(73) РЕКОРДАТИ ИНДУСТРИЯ КИМИКА Э ФАРМАСЕУТИКА С.П.А. (IT)
(72)	Сеньялини Франка, Туоцци Анджела, Джентиле Анджело (IT)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО ТЕТРАГИДРОПАПАВЕРИНА

(57) 1. Способ разделения (±)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (I) с помощью оптически активной арилпропионовой кислоты, выбранной из (S)-напроксена, (S)-ибупрофена, (S)-флурбипрофена и (S)-троповой кислоты, в подходящей системе растворителей.

2. Способ разделения по п.1 с помощью оптически активной арилпропионовой кислоты в смеси с дополнительной оптически активной кислотой, выбранной из (R)-миндальной кислоты, (S)-O-ацетилминдальной кислоты, L-фенилмолочной кислоты, (R)- и (S)-метоксифенилуксусной кислоты, (S)-фенилпропионовой кислоты, (R)- и (S)-троповой кислоты.

3. Способ разделения по п.1 с помощью оптически активной арилпропионовой кислоты в смеси с неорганической кислотой.

4. Способ по п.1, включающий следующие стадии:

a) взаимодействие (±)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (I) с оптически активной арилпропионовой кислотой в подходящей системе растворителей;

b) отделение диастереомерного соединения (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина, выпавшего в осадок из смеси;

c) выделение (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (Ia) из отделенного диастереомера и/или необязательно

d) выделение (S)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (Ib) из маточного раствора.

5. Способ по п.4, где на стадии а) оптически активная арилпропионовая кислота находится в смеси с дополнительной оптически активной кислотой, выбранной из (R)-миндальной кислоты, (S)-O-ацетилминдальной кислоты, L-фенилмолочной кислоты, (R)- и (S)-метоксифенилуксусной кислоты, (S)-фенилпропионовой кислоты, (R)- и (S)-троповой кислоты.

6. Способ по п.4, где на стадии a) оптически активная арилпропионовая кислота находится в смеси с неорганической кислотой.

7. Способ по пп.1-6, в котором оптически активная арилпропионовая кислота является (S)-напроксеном.

8. Способ по п.7, включающий следующие стадии:

а') взаимодействие (±)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (I) с (S)-напроксеном (II) в растворе в подходящей системе растворителей;

b') отделение диастереомерного соединения (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина×(S)-напроксена (IIIa), выпавшего в осадок из смеси;

c') выделение (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (Ia) из отделенного диастереомерного соединения (IIIa).

9. Способ по пп.2 и 5, в котором дополнительная оптически активная кислота представляет собой (R)-миндальную кислоту.

10. Способ по пп.3 и 6, в котором неорганической кислотой является водный галогенводород, серная кислота или фосфорная кислота.

11. Способ по п.10, в котором неорганической кислотой является хлороводородная кислота.

12. Способ по пп.1-11, в котором система растворителей выбрана из кетонов, низших спиртов, ароматических углеводородов и их смесей, необязательно в присутствии воды.

13. Способ по пп.1-12, в котором растворитель выбран из ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, метанола, этанола, изопропанола, толуола и их смесей.

14. Способ по пп.1-13, в котором растворитель используется в соотношении объем/вес по отношению к исходному (±)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолину (I) от 2:1 до 15:1.

15. Способ по пп.1-14, в котором оптически активная арилпропионовая кислота используется в соотношении эквивалентов от 0,3:1 до 1:1 по отношению к (±)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолину (I).

16. Способ по п.15, в котором оптически активная арилпропионовая кислота используется в соотношении эквивалентов от 0,35:1 до 0,8:1 по отношению к (±)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолину (I).

17. Способ по п.15, в котором оптически активная арилпропионовая кислота используется в соотношении эквивалентов от 0,40:1 до 0,65:1 по отношению к (±)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолину (I).

18. Способ по пп.1-17, в котором перед выделением (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (Ia) отделенный диастереомер дополнительно очищается одной или несколькими кристаллизациями самого соединения.

19. Способ по пп.3 и 6, дополнительно включающий образование соли (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (Ia) или (S)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (Ib) с неорганической кислотой.

20. Способ по п.19, дополнительно включающий образование соли (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (Ia) или (S)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (Ib) в виде гидрохлорида.

21. Соединение (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолин×(S)-напроксен и (S)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолин×(S)-напроксен.

22. Способ получения цис-атракурия, включающий получение (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина разделением (±)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина, охарактеризованным в п.1.