(11)	017737 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201001344
(22)	2009.02.17
(51)	C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/4985 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01)
(31)	08101879.8
(32)	2008.02.22
(33)	EP
(43)	2011.02.28
(86)	PCT/CH2009/000064
(87)	WO 2009/103176 2009.08.27
(71)	(73) НОЙРОТУНЕ АГ (CH)
(72)	Гелардини Карла, Мартинелли Мариза, Парини Карло, Ронцони Сильвано (IT)
(74)	Агуреев А.П. (RU)
(54)	АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, АКТИВНЫЕ ПРИ СОСТОЯНИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ

(57) 1. Применение соединений общей формулы (I)

где группы R независимо представляют собой H, C_1-6алкил,C_5-10арил или CF₃;

Y представляет собой CH₂, C=O;

X представляет собой химическую связь, C=O, SO₂, C=N-CN;

m равно 0, 1;

n равно 0, 1;

A представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или группу формулы

где R1, R2, R4 и R5 независимо представляют собой H, галоген, С_1-6алкил, C_1-6алкокси, циано, C_5-10
арил, гидрокси, амино, C_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино, аминоС_1-6алкил, (C_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, карбокси или пергалоС_1-6алкил;

R3 представляет собой H, пергалоС_1-6алкил, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, циано, карбокси, гидрокси, C_1-6ал­киламино, ди(C_1-6алкил)амино, аминоC_1-6алкил, (С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил или ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкил;

или две соседние группы, выбранные из R1, R2, R3, R4, R5 могут образовать метилендиокси- или этилендиоксигруппу, за исключением соединений в которых:

(i) n=1, m=1, X=CO и A=фенил и

(ii) n=1, m=1, X=SO₂ и A=n-F-фенил,

для изготовления лекарственного средства для лечения хронической боли.

2. Применение соединений по п.1, где группы алкилов представляют собой группы C_1-4алкила.

3. Применение соединений по п.1, где в группе А одну или две группы среди R1, R2, R3, R4, R5 выбирают из водорода, галогена, циано, трифторметила или метила, метокси, тогда как остальные заместители в А представляют собой водород.

4. Применение соединений по п.1, где m равно 1, n равно 0, группы R представляют собой H, Y представляет собой CH₂ и X представляет собой C=O или SO₂.

5. Применение соединений по п.1, где соединение выбрано из следующей группы:

(S)-(-)2-(2-фторфенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(S)-(-)2-(3-фторфенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)2-(2-фторфенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)2-(3-фторфенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)-2-(3,4-дифторфенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)-2-(o-толилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)-2-(m-толилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)-2-(2-(трифторметил)фенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)-2-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)-2-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-2-(6-оксогексагидропиррол[1,2-a]пиразин-2(1H)илсульфонил)бензонитрил;

(R)-3-(6-оксогексагидропиррол[1,2-a]пиразин-2(1H)илсульфонил)бензонитрил;

(R)-(+)-4-(6-оксогексагидропиррол[1,2-a]пиразин-2(1H)илсульфонил)бензонитрил;

(R)-2-(2-метоксифенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-2-(3-метоксифенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-2-(пиридин-3-илсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-2-(пиридин-2-илсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(S)-2-(2-фторбензоил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(S)-2-(3-фторбензоил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-2-(2-фторбензоил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-2-(3-фторбензоил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(S)-(-)-2-(3-метилизоксазол-5-карбонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

2-(2-фторбензолсульфонил)октагидропиридо[1,2-a]пиразин-6-он;

2-р-толилтетрагидропиррол[1,2-a]пиразин-1,6-дион;

2-(3-фторбензолсульфонил)октагидропиридо[1,2-a]пиразин-6-он;

2-(2-фторбензолсульфонил)-3,3-диметилгексагидропиррол[1,2-c]имидазол-5-он;

3,3-диметил-2-р-толилтетрагидропиррол[1,2-c]имидазол-1,5-дион.

6. Применение соединений по пп.1-5, при котором хроническая боль является следствием воспаления или невропатии.

7. Применение соединений по пп.1-6, при котором упомянутая хроническая боль имеет место у пациента, страдающего от мигрени, головной боли, повреждения или сдавления нерва, диабета, герпеса, боли, обусловленной химиотерапевтическими, противобактериальными или противовирусными агентами, остеоартритом, фантомом сустава, рассеянным склерозом или другими воспалительными аутоиммунными заболеваниями, фибромиалгией, кистевым или тарзальным тоннельным сидромом, сложным региональным синдромом боли (CRPS).

8. Соединение формулы (I)

где группы R независимо представляют собой H, C_1-6алкил, C_5-10арил, CF₃;

Y представляет собой CH₂, C=O;

X представляет собой химическую связь, C=O, SO₂, C=N-CN

m равно 0, 1;

n равно 0, 1;

A представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил или группу формулы

где R1, R2, R4 и R5 независимо представляют собой H, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, циано, C_5-10
арил, гидрокси, амино, C_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино, аминоС_1-6алкил, (C_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, карбокси или пергалоС_1-6алкил;

R3 представляет собой H, пергалоС_1-6алкил, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, циано, карбокси, гидрокси, C_1-6ал­киламино, ди(C_1-6алкил)амино, аминоС_1-6алкил, (C_1-6алкил)аминоС_1-6алкил или ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкил;

или две соседние группы, выбранные из R1, R2, R3, R4, R5 могут образовать метилендиокси- или этилендиоксигруппу при условии, что:

(i) когда одновременно Y представляет собой CH₂, X представляет собой C=O или SO₂, m равно 1, n равно 0 и R1, R2, R4 и R5 все представляют собой водород, то R3 не является H, F, Cl, OCH₃, CH₃;

(ii) когда одновременно Y представляет собой CH₂, X представляет собой C=O, m равно 1, n равно 0 или 1 и R1, R4 и R5 (или R1, R2 и R5) все представляют собой водород, то R2 вместе с R3 (или R3 вместе с R4) не образуют метилендиокси- или этилендиоксигруппу.

(iii) когда одновременно Y представляет собой CH₂ и m и n оба равны 1, то группа A-X, взятая вместе, не является 4-фторбензолсульфонилом или незамещенным бензоилом.

9. Соединение по п.8, где группы алкила представляют собой группы C_1-4алкила.

10. Соединение по п.8, где в группе А одну или две группы среди R1, R2, R3, R4, R5 выбирают из водорода, галогена, циано, трифторметила или метила, метокси, тогда как остальные заместители в A представляют собой водород.

11. Соединение по п.8, где m равно 1, n равно 0, группы R представляют собой H, Y представляет собой CH₂ и X представляет собой C=O или SO₂.

12. Соединение по п.8, выбранное из следующих:

(S)-(-)2-(2-фторфенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(S)-(-)2-(3-фторфенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)2-(2-фторфенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)2-(3-фторфенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)-2-(3,4-дифторфенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)-2-(о-толилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)-2-(m-толилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)-2-(2-(трифторметил)фенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)-2-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-(+)-2-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-2-(6-оксогексагидропиррол[1,2-a]пиразин-2(1H)-илсульфонил)бензонитрил;

(R)-3-(6-оксогексагидропиррол[1,2-a]пиразин-2(1H)-илсульфонил)бензонитрил;

(R)-(+)-4-(6-оксогексагидропиррол[1,2-a]пиразин-2(1H)-илсульфонил)бензонитрил;

(R)-2-(2-метоксифенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-2-(3-метоксифенилсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-2-(пиридин-3-илсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-2-(пиридин-2-илсульфонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(S)-2-(2-фторбензоил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(S)-2-(3-фторбензоил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-2-(2-фторбензоил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(R)-2-(3-фторбензоил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

(S)-(-)-2-(3-метилизоксазол-5-карбонил)гексагидропиррол[1,2-a]пиразин-6(7H)-он;

2-(2-фторбензолсульфонил)октагидропиридо[1,2-a]пиразин-6-он;

2-n-толилтетрагидропиррол[1,2-a]пиразин-1,6-дион;

2-(3-фторбензолсульфонил)октагидропиридо[1,2-a]пиразин-6-он;

2-(2-фторбензолсульфонил)-3,3-диметилгексагидропиррол[1,2-c]имидазол-5-он;

3,3-диметил-2-n-толилтетрагидропиррол[1,2-c]имидазол-1,5-дион.

13. Терапевтический агент, представляющий собой соединение по пп.8-12.

14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по пп.8-12 в присутствии фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, дополнительно включающая лекарство, выбранное из химиотерапевтических, противобактериальных, противовирусных, анальгетических агентов.

16. Способ получения соединения формулы (I) по п.8, включающий реакцию соединения формулы (II)

где R, Y, m, n определены в п.8, с соединением, несущим A-X звено, где A и X определены в п.8.

17. Способ по п.16, в котором X представляет собой C=O или SO₂, где соединение формулы (II) реагирует, соответственно, с соединением формулы

где A определено в п.8 и W представляет собой галоген.

18. Способ по п.16, в котором X представляет собой C=N-CN, где соединение формулы (II) реагирует, соответственно, с соединением формулы

где A определено в п.8, и

Q представляет собой линейный или разветвленный C_1-4алкил.

19. Способ по п.16, в котором X представляет собой химическую связь, где соединение формулы (II) реагирует, соответственно, с соединением формулы A-W, где A определено в п.8 и W представляет собой галоген.

20. Способ по пп.16-19, где в обеих формулах (I) и (II) n равно 0, Y представляет собой CH₂ и R и m имеют значения, определенные в п.8, где соединение формулы (II) получают по нижеследующей схеме реакций: