(11)	017691 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201070782
(22)	2008.12.19
(51)	C07D 413/04 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 223/16 (2006.01) C07D 267/14 (2006.01) C07D 271/06 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) A61P 17/00 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01)
(31)	0725120.0; 0821918.0
(32)	2007.12.21; 2008.12.01
(33)	GB
(43)	2010.12.30
(86)	PCT/EP2008/067965
(87)	WO 2009/080725 2009.07.02
(71)	(73) ГЛЭКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB)
(72)	Демон Эмманюэль Юбер, Хир Джаг Пол, Хейтман Томас Дэниел, Херст Дэвид Найджел, Джонсон Кристофер Норберт, Скидмор Джон, Уолл Айан Дэвид, Визерингтон Джейсон (GB)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТА (S1P)

(57) 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

в которой А представляет собой фенил или пиридинил;

R₁ представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из галогена, С_(1-3)алкокси, С_(1-3)фторалкила, циано, незамещенного фенила;

R₂ представляет собой водород;

В представляет собой 7-членное насыщенное кольцо, выбранное из колец (а), (b), (с)

R₃ представляет собой водород или (СН₂)_1-4CO₂H;

R₄ представляет собой водород.

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,

в которой А представляет собой фенил;

R₁ представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из хлора, изопропокси и циано;

R₂ представляет собой водород;

В представляет собой кольцо (а);

R₃ представляет собой водород или (СН₂)_1-3CO₂H;

R₄ представляет собой водород.

3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,

в которой А представляет собой фенил или пиридинил;

R₁ представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из хлора, изопропокси и циано;

R₂ представляет собой водород;

В представляет собой кольцо (b);

R₃ представляет собой водород или (СН₂)_1-4CO₂H;

R₄ представляет собой водород.

4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,

в которой А представляет собой фенил или пиридинил;

R₁ представляет собой от одного до двух заместителей, независимо выбранных из хлора, метокси, изопропокси, трифторметила, фенила и циано;

R₂ представляет собой водород;

В представляет собой кольцо (с);

R₃ представляет собой водород или (СН₂)_1-3СО₂Н;

R₄ представляет собой водород.

5. Соединение по п.1, выбранное из

7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепина;

[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил]уксусной кислоты;

2-[(1-метилэтил)окси]-5-[3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-7-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрила;

[7-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил]уксусной кислоты;

4-[7-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил]бутановой кислоты;

3-[7-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил]пропановой кислоты;

2-[(1-метилэтил)окси]-5-[3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрила;

6-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;

3-[6-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил]пропановой кислоты;

[6-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил]уксусной кислоты;

6-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепина;

[6-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил]уксусной кислоты;

8-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепина;

3-[8-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]пропановой кислоты;

4-[8-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]бутановой кислоты;

[8-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]уксусной кислоты;

7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;

2-[(1-метилэтил)окси]-5-[3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрила;

7-{5-[4-[(1-метилэтил)окси]-3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;

7-{5-[2-(трифторметил)-4-бифенилил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;

3-[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил]пропановой кислоты;

[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил]уксусной кислоты;

[7-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил]уксусной кислоты;

(7-{5-[4-[(1-метилэтил)окси]-3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил)уксусной кислоты;

(7-{5-[2-(трифторметил)-4-бифенилил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил)уксусной кислоты;

4-[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил]бутановой кислоты;

4-[7-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил]бутановой кислоты;

4-(7-{5-[4-[(1-метилэтил)окси]-3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил)бутановой кислоты;

4-(7-{5-[2-(трифторметил)-4-бифенилил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил)бутановой кислоты;

2-(метилокси)-5-[3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрила;

9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепина;

2-[(1-метилэтил)окси]-5-[3-(2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-9-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрила;

4-[9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]бутановой кислоты;

4-[9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]бутановой кислоты;

2-[(1-метилэтил)окси]-5-[3-(2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрила;

гидрохлорида 7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепина;

3-[7-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]пропановой кислоты;

3-[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]пропановой кислоты;

4-[7-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]бутановой кислоты;

4-[7-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]бутановой кислоты;

2-[(1-метилэтил)окси]-5-[3-(2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бензонитрила;

4-[8-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]бутановой кислоты;

5-[9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]пентановой кислоты;

[9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]уксусной кислоты;

3-[9-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]пропановой кислоты;

3-[9-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]пропановой кислоты;

3-[9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]пропановой кислоты;

формиата 2-[(1-метилэтил)окси]-5-[3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-пиридинкарбонитрила;

гидрохлорида 7-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;

4-[7-(5-{5-хлор-6-[(1-метилэтил)окси]-3-пиридинил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил]бутановой кислоты

и их фармацевтически приемлемых солей.

6. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-[7-(5-{3-циано-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил]бутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-[9-(5-{3-хлор-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил]бутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

8. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения состояния или нарушения, опосредуемого рецепторами S1P1, где состоянием или нарушением является рассеянный склероз.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для изготовления лекарственного средства для лечения состояний или нарушений, опосредуемых рецепторами S1P1.

10. Применение по п.9, где состоянием или нарушением является рассеянный склероз, аутоиммунные заболевания, хронические воспалительные нарушения, астма, воспалительные невропатии, артрит, трансплантация, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, красная волчанка, псориаз, реперфузионное повреждение при ишемии, солидные опухоли и метастаз опухолей, заболевания, связанные с развитием кровеносных сосудов, васкулярные заболевания, болезненные (болевые) состояния, острые вирусные заболевания, воспалительные заболевания кишечника, инсулинзависимый и инсулиннезависимый диабет.

11. Применение по п.10, где состоянием является красная волчанка.

12. Способ лечения состояния или нарушения у млекопитающих, в том числе у людей, которое может быть опосредовано рецепторами S1P1, включающий введение страдающему заболеванием пациенту терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где состоянием или нарушением является рассеянный склероз.