Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 02´2013

(11)

017685 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

200970916

(22)

2008.04.02

(51)

A01N 43/66 (2006.01)

(31)

60/907,478

(32)

2007.04.03

(33)

US

(43)

2010.04.30

(86)

PCT/US2008/059164

(87)

WO 2008/124450 2008.10.16

(71)

(73) АНАДИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

(72)

Тран Чинх Виет, Рюбзам Франк, Мерфи Дуглас Эрик, Драгович Питер, Чжоу Юэфэнь, Чэнь Лицзянь, Кучера Дэвид (US), Блаттер Фритц (CH), Фиртельхаус Мартин (DE)

(74)

Медведев В.Н. (RU)

(54)

СОЕДИНЕНИЯ 5,6-ДИГИДРО-1Н-ПИРИДИН-2-ОНА

(57) 1. Соединение формулы I

Увеличить масштаб

в которой X обозначает N или CR3,

А обозначает Увеличить масштаб или Увеличить масштаб

кольцо В обозначает 6-членный арил или пиридил, необязательно замещенный 1-3 группами R1, причем R1 обозначает H, галоген, -CHR4-S(О)2R5, -С(S(О)2R5)=CHR4-, -NR5R6, -NR4S(O)2R5 или -NR4S(O)2NR5R6, где R4, R5 и R6 независимо обозначают H, C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, C(O)O-(C1-C6-алкил), фенил или пиридил или R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо;

R2 обозначает H, C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, -C1-C6-алкилен(C3-C8-циклоалкил), -C1-C6-алкилен(фенил), -C1-C6-алкилен(пиридил);

R3 обозначает H;

Z обозначает -(CR13R14)n- или О;

n=1 или 2;

R7 и R8 обозначают H;

R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 независимо обозначают H, C1-C6-алкил, гидрокси или галоген,

причем указанные алкил, алкилен, арил, циклоалкил или гетероциклил, обозначенные R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16, могут быть, каждый необязательно и независимо, замещены 1-3 заместителями, выбранными из C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, галогена, гидрокси,

или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

2. Соединение по п.1, в котором кольцо В выбрано из

Увеличить масштаб

3. Соединение по п.2, в котором

кольцо В представляет собой Увеличить масштаб

и

R1 обозначает H, галоген, -CHR4-S(О)2R5, -С(S(О)2R5)=CHR4-, -NR5R6, -NR4S(O)2R5 или -NR4S(O)2NR5R6.

4. Соединение по п.3, в котором R1 обозначает -NR4S(O)2R5 и R4 и R5 независимо обозначают H, C1-C6-алкил или C3-C8-циклоалкил.

5. Соединение по п.4, в котором R1 выбран из

Увеличить масштаб

6. Соединение по п.1, в котором R2 выбран из

Увеличить масштаб

7. Соединение по п.6, в котором R2 выбран из

Увеличить масштаб

8. Соединение по п.7, в котором R2 выбран из

Увеличить масштаб

9. Соединение по п.1, в котором R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 независимо выбраны из

Увеличить масштаб

10. Соединение по п.9, в котором R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 независимо выбраны из

Увеличить масштаб

11. Соединение по п.10, в котором R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 обозначают Н или гидрокси.

12. Соединение по п.11, в котором R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 обозначают Н.

13. Соединение по п.1, в котором n=1.

14. Соединение, выбранное из следующих соединений:

(рац-ди-экзо)-N-{3-[3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-эндо)-N-{3-[3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-эндо)-N-{3-[3-(5-фторпиридин-2-илметил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

N-{3-[(1R,2R,7S,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-11-окса-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-5,9-диен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-эндо)-N-{3-[3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-5,9-диен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-фтор-3-метилбензил)-6-гидрокси-4-оксо-11-окса-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[3-(4-фтор-3-метилбензил)-6-гидрокси-4-оксо-11-окса-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[3-(3,3-диметилбутил)-6-гидрокси-4-оксо-11-окса-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

N-{3-[(1S,2R,7S,8R)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-11-окса-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фтор-3-метилбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-дифторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3,4-дифторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}-N-метилметансульфонамид,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фтор-3-метилбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}-N-метилметансульфонамид,

(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-5-(7-йод-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-ил)-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-диоксо-4,5-дигидро-1Н-1l6-тиофен-2-ил)-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-ил]-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-диоксотетрагидро-1l6-тиофен-2-ил)-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-ил]-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-гидрокси-3-(3-метилбутил)-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[3-(2-циклопропилэтил)-6-гидрокси-4-оксо-11-окса-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[6-гидрокси-3-(3-метилбутил)-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}-N-метилметансульфонамид,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[6-гидрокси-3-(3-метилбутил)-4-оксо-11-окса-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(1R,2S,7R,8S)-5-[7-(1,1-диоксо-1l6-изотиазолидин-2-ил)-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-ил]-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил)-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил]метансульфонамид,

(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-ил)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,4]тиазин-7-ил}метансульфонамид,

(1R,2S,7R,8S)-5-(7-амино-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-ил)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[6-гидрокси-3-(3-метилбутил)-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-5,9-диен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[3-(3,3-диметилбутил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-5,9-диен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-экзо)-6-гидрокси-5-(7-йод-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-ил)-3-(3-метилбутил)-11-окса-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

(1R,2S,7R,8S)-6-гидрокси-5-(7-йод-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-ил)-3-(3-метилбутил)-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}амид циклопропансульфоновой кислоты,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[3-(3,3-диметилбутил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-5,9-диен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,4]тиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-5,9-диен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,4]тиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[6-гидрокси-3-(3-метилбутил)-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-5,9-диен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,4]тиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-5,9-диен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}-N-метилметансульфонамид,

{3-(1R,2S,7R,8S)-[6-гидрокси-3-(3-метилбутил)-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}амид циклопропансульфоновой кислоты,

(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}бензолсульфонамид,

{3-[6-гидрокси-3-(3-метилбутил)-4-оксо-11-окса-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}амид (рац-ди-экзо)циклопропансульфоновой кислоты,

{3-[3-(3,3-диметилбутил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-5,9-диен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}амид (рац-ди-экзо)циклопропансульфоновой кислоты,

N-[3-(1R,2S,7R,8S)-(3-циклопентил-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил)-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил]метансульфонамид,

{3-[6-гидрокси-3-(3-метилбутил)-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-5,9-диен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}амид (рац-ди-экзо)циклопропансульфоновой кислоты,

{3-[3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-5,9-диен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}амид (рац-ди-экзо)циклопропансульфоновой кислоты,

N-[3-(1R,2S,7R,8S)-(3-циклопентил-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил)-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил]метансульфонамид-N-изопропилкарбамат,

(рац-ди-экзо)-N-[3-(3-циклопентил-6-гидрокси-4-оксо-11-окса-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил)-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил]метансульфонамид,

N-{3-[(2S,7R)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.2.02,7]додец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

цис-N-{3-[3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.2.02,7]додец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

рац-N-{3-[(1R,2R,7S,8S,9S,11R)-3-[(4-фторфенил)метил]-6-гидрокси-4-оксо-3-азатетрацикло [6.3.2.02,7.09,11]тридец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-4H-1l6,2,4-бензотиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

рац-N-{3-[(1R,2S,7R,8S,9S,11R)-3-[(4-фторфенил)метил]-6-гидрокси-4-оксо-3-азатетрацик­ло[6.3.2.02,7.09,11]тридец-5,12-диен-5-ил]-1,1-диоксо-4Н-1l6,2,4-бензотиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-диоксо-7-пирролидин-1-ил-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-ил)-6-гидрокси-3-(3-метилбутил)-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}амид пиридин-3-сульфоновой кислоты,

(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}сульфамид,

(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(3-бензил-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил)-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил]метансульфонамид,

(1R,2S,7R,8S)-N-[3-(6-гидрокси-3-изобутил-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил)-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил]метансульфонамид,

(1R,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(3-хлор-4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(рац-ди-экзо)-N-{3-[6-гидрокси-3-(3-метилбутил)-4-оксо-11-окса-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}-N-метилметансульфонамид,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(3-фтор-4-метилбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(1R,2S,7R,8S)-5-(7-бром-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-пиридо[4,3-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

(1R,2S,7R,8S)-5-(1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-пиридо[3,2-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-4-он,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(2-циклопропилэтил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6,9-дигидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид, соль L-аргинина,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид, соль L-лизина,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид, полусоль магния,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид, соль натрия и

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид, соль калия.

15. Соединение по п.14, выбранное из следующих соединений:

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид, соль L-аргинина,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид, соль L-лизина,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид, полусоль магния,

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид, соль натрия и

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид, соль калия.

16. Соединение по п.14, выбранное из следующих соединений:

N-{3-[(1S,2S,7R,8R)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

N-{3-[(2S,7R)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.2.02,7]додец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид и

N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид,

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.16, которое представляет собой N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид.

18. Соединение по п.17 в кристаллической форме.

19. Соединение по п.18, причем кристаллическая форма имеет

дифракцию рентгеновских лучей (2 тета) с линией наибольшей интенсивности, наблюдаемой под углами 6,2; 17,9; 19,7; 20,5; 22,6 и 24,8±0,3°2θ, с линиями меньшей интенсивности при 12,4; 16,5; 18,7; 21,6; 23,2; 24,1; 25,6; 26,6; 27,1; 28,5 и 29,3°2θ;

ИК характеристические полосы поглощения при 1617, 1524, 1321, 1260, 1229, 1217 и 1163 см-1 с незначительными полосами при 1498, 1465, 1147, 836, 727 и 406 см-1.

20. Соединение, выбранное из

Увеличить масштаб

21. Фармацевтически приемлемая композиция, содержащая соединение по пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Способ ингибирования репликации вируса гепатита C, включающий экспонирование вируса гепатита C к терапевтически эффективному количеству соединения по любому из пп.1-17.

23. Способ по п.22, в котором ингибирование репликации происходит в присутствии одного или более дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из антибиотика, противорвотного средства, антидепрессанта, противогрибкового средства, противовоспалительного средства, противовирусного средства, противоракового средства, иммуномодулирующего средства, α-интерферона, β-интерферона, рибавирина, алкилирующего агента, гормона, цитокина и модулятора толл-подобного рецептора.

24. Способ лечения или профилактики инфекции вируса гепатита C у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17.

25. Способ по п.24, в котором млекопитающим является человек.

26. Способ по п.24, дополнительно включающий введение млекопитающему одного или более дополнительного терапевтического средства.

27. Способ по п.26, в котором дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из антибиотика, противорвотного средства, антидепрессанта, противогрибкового средства, противовоспалительного средства, противовирусного средства, противоракового средства, иммуномодулирующего средства, α-интерферона, β-интерферона, рибавирина, алкилирующего агента, гормона, цитокина и модулятора толл-подобного рецептора.

28. Способ по п.24, в котором соединение представляет собой N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-фторбензил)-6-гидрокси-4-оксо-3-азатрицикло[6.2.1.02,7]ундец-5-ен-5-ил]-1,1-диоксо-1,4-дигидро-1l6-бензо[1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонамид.

29. Способ получения 5,6-дигидро-1H-пиридин-2-она формулы

Увеличить масштаб

включающий:

(i) взаимодействие трициклического соединения формулы

Увеличить масштаб

с (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислотой в присутствии этилацетата и этанола с получением камфорсульфоната формулы

Увеличить масштаб

(ii) восстановительное аминирование путем добавления 4-фторбензальдегида к камфорсульфонату, полученному на стадии (i), и восстановление полученного имина с получением эфира формулы

Увеличить масштаб

(iii) сочетание эфира, полученного на стадии (ii), с производным уксусной кислоты формулы

Увеличить масштаб

с образованием 5,6-дигидро-1H-пиридин-2-она формулы

Увеличить масштаб

(iv) циклизацию соединения, полученного на стадии (iii), с образованием 5,6-дигидро-1H-пиридин-2-она формулы

Увеличить масштаб

30. Способ по п.29, где на стадии (i) дополнительно осуществляют:

(а) раскрытие азетидинонового кольца трициклического соединения формулы

Увеличить масштаб

с образованием бициклического соединения формулы

Увеличить масштаб

(b) обработку бициклического соединения, полученного на стадии (а), тионилхлоридом и этанолом с образованием эфира формулы

Увеличить масштаб

(с) добавление основания и затем добавление (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты с образованием камфорсульфоната формулы

Увеличить масштаб

31. Способ по п.30, в котором раскрытие цикла на стадии (а) осуществляют в присутствии водного раствора хлороводородной кислоты.

32. Способ по п.29, где восстановление имина на стадии (ii) осуществляют с помощью цианборгидрида натрия, боргидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия или водородом на палладиевом или платиновом катализаторе.

33. Способ по п.29, где реакцию сочетания (iii) осуществляют в присутствии 4-диметиламинопиридина или N-метилморфолина и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида.

34. Способ по п.29, где реакцию циклизации на стадии (iv) осуществляют в присутствии этоксида натрия в этаноле или триэтиламина.

наверх