|
| |
(11) | 014672 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 200800235 |
(22) | 2008.02.01 |
(51) | C07D 471/04 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/4985 (2006.01)
A61K 31/55 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) |
(31) | 07/00741 |
(32) | 2007.02.02 |
(33) | FR |
(43) | 2008.08.29 |
(71) | (73) ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) |
(72) | Касара Патрик, Ле-Дигаре Тьерри, Женесте Оливье, Хикман Джон (FR) |
(74) | Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU) |
(54) | ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ИХ СОДЕРЖАТ |
(57) 1. Соединения формулы (I)
в которой А представляет собой 5-, 6- или 7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, где атом азота может быть замещен линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой, причем кольцо А, определенное таким образом, не может содержать 2 атома серы или 2 атома кислорода и одним из кольцевых членов может быть С=О группа,
n и n', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой 0, 1 или 2, где 0<n+n'<4,
R3 представляет собой арильную или гетероарильную группу,
X представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую 1-6 атомов углерода, один или два из этих атомов углерода могут быть заменены атомом кислорода, циклоалкиленовой группой, ариленовой группой, гетероариленовой группой или SO2группой,
одна из групп R1 и R2представляет собой атом водорода и другая представляет собой группу формулы (II)
в которой Y представляет собой С=О или CH2 группу,
R5 представляет собой атом водорода, в этом случае R6 представляет собой атом водорода или -NR7R'7 или
-CH2-NR7R'7 группу, где каждый из R7 и R'7, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, замещенную одной или несколькими арильными, гетероарильными, арилокси, гетероарилокси, арилтио, гетероарилтио, гетероциклоалкильными или -NR10R'10 группами, где
R10 и R'10, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, арила и гетероарила или
R10 и R'10 образуют насыщенную или ненасыщенную циклическую или бициклическую группу, которая может быть замещена гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы, и один или несколько кольцевых членов могут представлять собой С=О группу или могут быть замещены, как указано при определении гетероциклоалкила ниже,
или R5и R6 образуют с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых членов, один атом азота которого находится в пара-положении по отношению к SO2 группе, и которое может содержать дополнительно к атому азота другой атом азота и/или SO2 группу, причем кольцо замещено R7 группой, как определено выше,
R4 представляет собой атом галогена или NO2, R8, SO2-R9, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную или линейную или разветвленную (C1-С6)алкоксигруппу, где R8 может иметь любые из значений R7, как определено выше,
R9 представляет собой аминогруппу или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена,
где "арил" представляет собой фенильную, нафтильную или бифенильную группу,
"гетероарил" представляет собой любую моно- или бициклическую группу, имеющую по меньшей мере одну ароматическую часть и содержащую от 5 до 10 кольцевых членов, которая может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, такие группы, как фуран, тиофен, пиррол, имидазолин, пиридин, хинолин, изохинолин, хроман, индол, бензтиофен, бензофуран, 1,3-бенздиоксол и 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин,
"гетероциклоалкил" представляет собой любую моно- или бициклическую неароматическую группу, содержащую от 4 до 10 кольцевых членов, которая может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
"циклоалкил" представляет собой любую моно- или бициклическую неароматическую группу, содержащую от 4 до 10 кольцевых членов,
арильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная и циклоалкильная группы, определенные таким образом, могут быть замещены от 1 до 3 групп, выбранных из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидрокси или аминогруппой, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, гидрокси, карбокси, формила, нитро, циано, амино, линейного или разветвленного полигало(С1-С6)алкила, алкоксикарбонила и атомов галогена,
"арилен", "гетероарилен" и "циклоалкилен" представляют собой соответственно арильную, гетероарильную или циклоалкильную группы, как определено выше, заменяющие атом углерода алкиленовой цепи,
их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединения формулы (I) по п.1, где Y представляет собой С=О группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
3. Соединения формулы (I) по п.1, где n и n' представляют собой 1, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
4. Соединения формулы (I) по п.1, где R4 представляет собой NO2или SO2-CF3группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
5. Соединения формулы (I) по п.1, где Х-R3 представляет собой ([1,1'-бифенил]-2-ил)метильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, амино, аминометила и трифторметила, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
6. Соединения формулы (I) по п.1, где R5 представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
7. Соединение формулы (I) по п.1, где R7 представляет собой 1-(N,N-диметиламино)-4-(фенилсульфанил) бутан-3-ильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
8. Соединения формулы (I) по п.1, где R7 представляет собой 1-(NR10R'10)-4-(фенилсульфанил)-бутан-3-ильную группу, R10 и R'10 образуют насыщенную или ненасыщенную циклическую или бициклическую группу, необязательно замещенную гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
9. Соединения формулы (I) по п.1, где R'7представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
10. Соединения формулы (I), которые представляют собой
N-({(4aR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(10аa)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(10аb)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(10аa)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(10аa)-2-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-1,2,3,4,10,10a-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил) сульфонил]бензолсульфонамид,
N-[((4aR)-3-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1R)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил} амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид,
N-[((10аb)-2-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-1,2,3,4,10,10а-гексагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил)карбонил]-4-({(1R)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил) метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]бензолсульфонамид,
N-[((4aR)-3-{[4-(4-хлорфенил)-3-пиридил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1R)-2-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]этил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(4aR)-3-[(4-амино-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-[((4aR)-3-{[4-(аминометил)-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид тригидрохлорид,
N-[((4aR)-3-{[3'-фтор-4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-[((4aR)-3-{[4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-[((4aR)-3-{[4'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил)карбонил]-4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(4aR)-3-[2-(1,3-бенздиоксол-5-ил)бензил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(4aR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-a]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(4aR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(4-морфолинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-[(трифторметил) сульфонил]бензолсульфонамид,
N-({(4aR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(4aR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(1-пиперидил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(4aR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(1-пирролидинил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(4aR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-a]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(3,6-дигидро-1(2H)-пиридил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(4aR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(1-азепанил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
N-({(4aR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-((1R,5S)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид,
и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
11. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой N-({(4aR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
12. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой N-({(4aR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид бис-(гидрохлорид).
13. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой N-({(4aR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а]хинолин-8-ил}карбонил)-4-({(1R)-3-(диметиламино)-1-[(фенилсульфанил)метил]пропил}амино)-3-нитробензолсульфонамид натрия.
14. Способ получения соединения формулы (I), характеризующийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III)
где Y имеет значение, указанное для формулы (I), и Су представляет собой конденсированную трициклическую систему формулы (IV)
где А, X, n, n' и R3имеют значения, указанные для формулы (I), -Y-Cl группа присоединена в а или b положении трициклической системы,
где соединение формулы (III) конденсируют в щелочной среде в присутствии или отсутствии связующего вещества с соединением формулы (V)
где R4имеет значение, указанное для формулы (I),
c получением соединения формулы (VI)
где Су, Y и R4имеют значения, указанные выше,
которое конденсируют с соединением формулы HNR7R'7, где R7и R'7имеют значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (I/а), частный случай соединения формулы (I)
где Су, Y, R4, R7 и R'7 имеют значения, указанные выше,
которое может быть очищено обычными способами разделения, которое превращают, если это желательно, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры обычными способами разделения.
15. Способ получения соединения формулы (I), характеризующийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III')
где Y имеет значение, указанное для формулы (I), и Су представляет собой конденсированную трициклическую систему формулы (IV)
где А, X, R3, n и n' имеют значения, указанные для формулы (I), -Y-OH группа присоединена в а или b положении трициклической системы,
где соединение формулы (III') конденсируют в щелочной среде в присутствии связующего вещества с соединением формулы (VII)
где R4, R5 и R6имеют значения, указанные для формулы (I),
получают соединение формулы (I), которое может быть очищено обычными способами разделения, которое превращают, если это желательно, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры обычными способами разделения.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-13 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
17. Фармацевтическая композиция по п.16 для приготовления лекарственных проапоптотических средств.
18. Фармацевтическая композиция по п.16 для приготовления лекарственных средств для лечения злокачественных новообразований.
19. Фармацевтическая композиция по п.16 для приготовления лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластного лейкоза, фолликулярных лимфом, меланом, злокачественных болезней крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легких.
20. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасомы и ингибиторов киназы.
21. Применение комбинации по п.20 для приготовления лекарственных средств для лечения злокачественных новообразований.
22. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 в комбинации с лучевой терапией для лечения злокачественных новообразований.
|
